Neuartige Strategie für die Induktion einer starken und langfristigen Antitumoraktivität von chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen bei pädiatrischen soliden Tumoren durch Aktivierung des angeborenen Immunsystems

• Antragsteller: Ignazio Caruana, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 470198222

Obwohl über die letzten Jahrzehnte auf dem Gebiet der pädiatrischen Onkologie große Fortschritte erzielt wurden haben Kinder, die an wiederkehrenden oder resistenten Tumoren leiden, immer noch einen ungünstigen klinischen Verlauf. Für diese Patientengruppe besteht die dringende klinische Notwendigkeit, neue Interventionsstrategien zu identifizieren, die noch effizienter und weniger toxisch sind. Eine der neuesten und vielversprechendsten Strategien ist die chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie. CAR-T-Zellen sind genetisch veränderte T-Zellen, die eine Spezifität für ausgewählte Zelloberflächenantigene von Tumorzellen besitzen und dadurch die Erkennung und Eliminierung maligner Zellen fördern. Im Gegensatz zu herkömmlichen Medikamenten können diese modifizierten Zellen viele Jahre im Körper persistieren und wieder reaktiviert werden, wenn sie auf eine Tumorzelle treffen. Trotz des Erfolgs dieser Strategie bei B-Zell-Malignitäten steht die CAR-Therapie bei soliden Tumoren immer noch vor vielen Herausforderungen. Die begrenzte Wirksamkeit von CAR-T-Zellen bei der Behandlung solider Tumore beruht hauptsächlich auf der geringen Persistenz, der von Tumorzellen entwickelten Immunevasionsmechanismen und des immunsuppressiven Tumormikromilieus (TME). Ziel dieser Studie ist es, eine neue Strategie zur Verbesserung der Antitumorreaktion bei Patienten mit refraktären oder rezidivierten soliden Tumoren zu erforschen, die die Funktionalität von CAR-T-Zellen sowohl hinsichtlich der Persistenz als auch der Antitumoraktivität verbessert, um eine wirksame und langfristige Tumorkontrolle zu ermöglichen. Daher soll unter Verwendung des Neuroblastoms als Modellsystem ein GD2.CAR der dritten Generation optimiert werden, das bereits vom Antragsteller in einer laufenden klinischen Phase-II-Studie am Bambino Gesù Children’s Hopsital in Rom (Italien) entwickelt und validiert wurde. Basierend auf den Daten dieser Studie wollen wir die Möglichkeit, die CAR-T-Zellpersistenz und -aktivität im TME zu verbessern, untersuchen, indem CAR-T-Zellen so modifiziert werden, dass sie ein trispezifischen Killer-Engager (Trike)-Molekül exprimieren. Dieses chimäre Molekül kann NK-Zellen und/oder γ/δ T-Zellen gegen ein weiteres Tumorantigen rekrutieren und aktivieren, was zudem ein Targeting von Tumorzellen, die nicht von CAR-T-Zellen erkannt werden, erhöht. Desweiteren wird diese Strategie auch eine Verbesserung im TME ermöglichen, indem auf Zellen des Immunsystems mit inhibitorischen Charakter, wie myeloide Suppressorzellen und Tumor-assoziierten Markophagen abgezielt wird, was einen gemeinsamen Einsatz von CAR-T-Zellen und NK/γ/δ T-Zellen zur Beseitigung des Tumors ermöglicht.Die lokale Sekretion dieses Moleküls in unmittelbarer Nähe des Tumors zusammen mit einem Suizidmechanismus, der in der Lage ist genmodifizierte T-Zellen zu blockieren und schnell zu eliminieren, gilt als Garant für die Sicherheit und kann eine mögliche systemische Toxizität verringern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Italien
• Kooperationspartnerin: Professorin Paola Paci, Ph.D.