Dysregulation der aktiven Relaxation in Kardiomyozyten bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion - eine mechanistische Analyse

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Falcke; Professor Dr. Frank Heinzel, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 470514310

Herzinsuffizenz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) ist eine häufige Erkrankung mit zunehmender Prävalenz und bisher klinisch ohne prognostisch relevante medikamentöse Therapie. Begünstigt durch klinische Faktoren (hoher Blutdruck, höheres Alter, Diabetes Mellitus, Niereninsuffizienz) kommt es zu einem myokardialen Remodelling mit diastolischer Dysfunktion. Die zellulären Mechanismen sind unzureichend verstanden. Wir und andere konnten zeigen, dass u.a. eine verzögerte aktive (Calcium (Ca)-abhängige) Relaxation der Kardiomyozyten zur kardialen Dysfunktion bei HFpEF beitragen kann. Die diastolische Ca-Konzentration in der Kardiomyozyte wird wesentlich durch den sarkolemmalen Na/Ca-Austauscher (NCX) mitbestimmt, der innerhalb eines Herzzyklus überwiegend vorwärts (Ca Export), aber auch rückwärts (Ca Import) arbeitet. Gleichzeitig werden durch den NCX die intrazelluläre Na und Ca Homöostase miteinander verschränkt. Wir konnten im Tiermodell zeigen, dass sich die Relaxation der Kardiomyozyten und die kardiale Funktion in vivo durch eine spezifische chronische Inhibierung des NCX verbessern lässt. Die Ursachen dafür liegen vermutlich in komplexen Adaptationsprozessen der intrazellulären Ca und Na Homöostase unter der Therapie, sind aber bisher unzureichend verstanden. Im geplanten Projekt kombinieren wir eine weitreichende experimentelle Charakterisierung der kardiomyozytären Funktion und zellulären Struktur (Heinzel) mit mathematischer Multiskalen-Modellierung der zellulären Ionensignalwege basierend auf einem adaptierten Modell (Falcke), um die abhängige Aktivität der unterschiedlichen Ca- und Na abhängigen Proteine nachzuvollziehen. Wir nutzen ein etabliertes HFpEF Rattenmodell (subtotale Nephrektomie + Salzdiät) zur elektrophysiologischen Quantifizierung der zellulären Adaptationsprozesse bei renalem HFpEF ohne und mit chronischer NCX-Inhibierung. Darüber hinaus werden Proteom- und Phosphoproteomanalysen, sowie hochauflösende zellstrukturelle Untersuchungen (konfokal, STORM) durchgeführt, um funktionelle und strukturelle subzelluläre Anpassungsvorgänge der elektromechanischen Kopplung zu quantifizieren. Die durch die experimentellen Daten angepassten Simulationen nutzen Reaktions-Diffusions-Differentialgleichungen und Finite Elemente Methoden unter Berücksichtigung der lokalen Kontrolle der Ca2+-Dynamik in intrazellulären Mikrodomänen (z.B. Dyaden). In einem weiteren Ansatz werden die experimentellen und mechanistischen Erkenntnisse aus dem Tiermodell in humanen ventrikulären Kardiomyozyten aus Proben von Patienten mit HFpEF (und geplanter herzchirurgischer OP) validiert. Im Ergebnis wird uns dieser gemeinsame Ansatz ermöglichen, die für die kontraktile Funktion bei renalem HFpEF entscheidenden Veränderungen der intrazellulären Na+ und Ca2+ Homöostase ohne und mit NCX Inhibition zu interpretieren und neue therapeutische Ziele zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen