Die Rolle der aktivitätsabhängigen Transkription in mit Nikotinsucht assoziierten neuronalen Ensembles

• Antragsteller: Professor Dr. Hilmar Bading; C. Peter Bengtson, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 470526427

Tabakkonsum ist die häufigste vermeidbare Todes- und Krankheitsursache mit weltweit über 7 Millionen Todesfällen pro Jahr und stellt eine enorme Belastung des Gesundheitssystems von US$170 Milliarden allein in den USA dar. Über die molekularen Mechanismen von Nikotinsucht ist wenig bekannt. Viele Hirnregionen werden durch Nikotin aktiviert, aber weder daran beteiligte Zelltypen und deren Verschaltungen, noch Veränderungen dieser neuronalen Netzwerke sind gut erforscht. In diesen sog. neuronalen Ensembles wird Erfahrung durch individuelle Aktivitätsmuster codiert, deren synaptische Konnektivität und Erregbarkeit verändert werden, um ihre Reaktivierung zu erleichtern oder zu unterdrücken. Diese Reaktivierung bildet vermutlich die Grundlage des Langzeitgedächtnisses und prägt, bewusst oder unterbewusst, unser Verhalten. Unser Ziel ist es, die durch Nikotingabe aktivierten Ensembles im subkortikalen Belohnungsnetzwerk zu identifizieren und herauszufinden, wie sich deren synaptische Konnektivität und Erregbarkeit über die Zeit verändert. Dafür versuchen wir gezielt die Belohnung zu unterdrücken indem wir zellspezifische Signalkaskaden und Transkriptionsfaktoren manipulieren. Wir haben kürzlich die bislang umfangreichste Studie veröffentlicht, in der Nikotin-aktivierte neuronale Ensembles identifiziert wurden. Unser Labor hat molekulare Werkzeuge entwickelt, um Nikotin-aktivierte Neurone in vivo zu markieren. Somit können wir diese in lebenden Hirnschnitten oder fixierten Gewebeblöcken identifizieren und nicht nur deren Zelltyp und Hirnregionlokalisation bestimmen, sondern auch deren elektrophysiologische Eigenschaften, synaptische Konnektivität und dendritische Struktur untersuchen. Unsere elektrophysiologischen Untersuchungen dieser Zellen ergaben, dass mehrere Typen von Ionenkanälen an der Steuerung neuronaler Erregbarkeit beteiligt sind, und dass vermutlich Nikotin-induzierte Kalziumsignale im Zellkern, die die Expression des Transkriptionsfaktors Npas4 induzieren, eine wichtige Funktion haben. Die Bedeutung von Npas4 in der Modifikation synaptischer Konnektivität und Verhaltensanpassungen ist bereits von Untersuchungen anderer Hirnareale und Kontexten bekannt. Weitere Studien sind erforderlich, um Neurotransmitter, Schaltkreise, Kanaleigenschaften und dendritische Strukturen dieser Zelltypen zu identifizieren und herauszufinden, ob Nikotin diese Eigenschaften verändert und ob diese Modifikationen abhängig sind von Kernkalzium-induzierter Genexpression, insbesondere von der Induktion von Npas4. Wir haben die erforderlichen Werkzeuge, um Nikotin-aktivierte Neurone zu markieren, selektiv zu manipulieren und deren Einfluss auf Verhalten zu analysieren mit dem Ziel, die für die Entwicklung einer Nikotinabhängigkeit relevanten Mechanismen und Signalwege in spezifischen Zelltypen aufzuklären. Die neuen Erkenntnisse bilden die Grundlage für die Entwicklung neue Strategien zur Bekämpfung der Nikotinsucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen