Die Rolle von DELE1 in mitochondrialen Stressprozessen

• Antragsteller: Professor Dr. Lucas Jae, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 470553481

Mitochondrien sind elementare Organellen menschlicher Zellen deren Fehlfunktion eine zentrale Rolle bei neuromuskulären und Stoffwechselerkrankungen spielt. Störungen der Mitochondrienfunktion müssen an die Zelle gemeldet werden, damit geeignete Gegenmaßnahmen eingeleitet werden können. Kürzlich konnten wir und andere den lange gesuchten Signalweg identifizieren, der dies im Menschen bewirkt: Das kaum untersuchte Protein DELE1 wird von der mitochondrialen Protease OMA1 gespalten, wonach sich sein C-terminales Fragment (S-DELE1) von den Mitochondrien ins Zytosol verlagert, wo es die Stresskinase HRI bindet und aktiviert.Obwohl diese Entdeckung einen maßgeblichen Fortschritt darstellt, ist die basale Funktion von DELE1 unbekannt, ebenso wie die Rolle seiner Spaltung durch OMA1 bei der Freisetzung, oder welche Arten mitochondrialen Stresses von diesem Modul erfasst werden und wie die zelluläre Reaktion darauf abgestimmt wird. 1. Es ist derzeit unklar, wie DELE1 in gesunden Mitochondrien sortiert und verarbeitet wird. Mit unserer haploiden Screening-Strategie haben wir Regulatoren von DELE1 im Gleichgewichtszustand identifiziert. Darauf basierend werden wir zunächst den mitochondrialen Import von DELE1 aufklären. Insbesondere werden wir untersuchen, wie die Sortierung von DELE1 durch seine ungewöhnlich lange mitochondriale Zielsequenz und seine Modifikation durch mitochondriale Proteasen reguliert wird. 2. Eine fundamentale Frage ist, wie DELE1 bei der Spaltung durch OMA1 aus den Mitochondrien freigesetzt wird. Mit Ausnahme der mitochondrialen Permeabilisierung während der Apoptose und weniger sehr spezialisierter Fälle, sind bisher keine spezifischen Exportmechanismen bekannt. Anhand von DELE1-Chimären werden wir klären, welche mitochondrialen Unterkompartimente mit der DELE1-Freisetzung kompatibel sind. Darüber hinaus werden wir untersuchen, ob die Spaltung von DELE1 für seine mitochondriale Freisetzung ausreicht, oder ob OMA1 in diesem Zusammenhang zusätzliche Aufgaben erfüllt. Mithilfe eines genomweiten Ansatzes werden wir weitere Freisetzungsfaktoren identifizieren und ihren mechanistischen Beitrag charakterisieren.3. Unsere vorläufigen Daten legen nahe, dass DELE1 womöglich als Sensor für mitochondriale Importdefekte über seinen eigenen Import in das Organell agiert. Ebenso könnten es unterschiedliche zytosolische DELE1-Spezies der Zelle ermöglichen, zwischen verschiedenen Formen mitochondrialer Störungen zu unterscheiden. Um dieses Szenario mechanistisch zu entschlüsseln, werden wir zunächst klären, mit welchen Proteinen verschiedene zytosolische DELE1-Spezies interagieren und wie sie von ihnen beeinflusst werden. Anschließend werden wir die Funktion von DELE1 nach gezielter Inhibition des mitochondrialen Imports analysieren und die so ausgelöste zelluläre Reaktion systematisch charakterisieren. Schließlich werden wir diese Funktion von DELE1 im Zusammenhang mit pathogenen Proteinspezies untersuchen, die den mitochondrialen Import stören.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen