Charakterisierung der Rolle des Hepatozyten-Nuklearfaktors 4 und des Lipidstoffwechsels bei intestinalen Entzündungen

• Antragsteller: Dr. Gilles Storelli, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 470621046

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) haben einen großen Einfluss auf die öffentliche Gesundheit mit weltweit steigender Prävalenz. Obwohl neuere Studien CED mit Störungen in der Lipid-Homöostase in Verbindung gebracht haben, bleiben die spezifischen Stoffwechselwege unklar. Wir entdeckten, dass der Verlust eines Hauptregulators des Lipidstoffwechsels, des Hepatozyten-Nuklearfaktors 4 (HNF4), die charakteristischen Merkmale von CED in Drosophila rekapituliert, einschließlich aktivierter Entzündungssignale und epithelialer Regeneration. Diese Defekte werden von einer veränderten Expression von Genen begleitet, die an verschiedenen Stoffwechselwegen des Lipidstoffwechsels beteiligt sind, was auf einen Zusammenhang zwischen epithelialer Entzündung und gestörtem Lipidstoffwechsel schließen lässt. In Übereinstimmung damit deuten unsere vorläufigen Daten darauf hin, dass HNF4 über ausgewählte Stoffwechselwege des Lipidstoffwechsels wirkt, um die Entzündung des Darms zu hemmen. Ich schlage einen integrativen Ansatz vor, der Drosophila-Genetik mit transkriptionellen, metabolischen und physiologischen Studien kombiniert, um die Rolle von HNF4 und des Lipidstoffwechsels bei der Hemmung von Darmentzündungen zu entschlüsseln. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir die Auswirkungen des Verlustes von HNF4 auf die Entzündungssignale und den Lipidstoffwechsel im Darm im Detail charakterisieren (Ziel 1 und Ziel 2). Wir werden dann die Stärken der Drosophila-Genetik nutzen, um zu bestimmen, welche Stoffwechselwege des Lipidstoffwechsels für die Aktivierung von Entzündungssignalen im Darm verantwortlich sind, wenn HNF4 fehlt (Ziel 3). Schließlich werden wir die molekularen Mechanismen aufklären, durch die HNF4 und der zelluläre Lipidstoffwechsel Entzündungen hemmt (Ziel 4). Zusammengenommen könnten die vorgeschlagenen Studien wichtige Einblicke in die evolutionär konservierten Mechanismen liefern, die den zellulären Lipidstoffwechsel regulieren, sowie in die metabolischen Ursprünge von CED.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen