Charakterisierung der Rolle des Hepatozyten-Nuklearfaktors 4 und des Lipidstoffwechsels bei intestinalen Entzündungen
Entwicklungsbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dieses Projekt befasste sich mit einem grundlegenden Aspekt des Stoffwechsels, der trotz seiner Auswirkungen auf alle Aspekte der Physiologie noch weitgehend unbekannt ist: wie die Aufnahme, Speicherung und der Export von Lipiden im Darm koordiniert werden, um eine systemische Homöostase aufrechtzuerhalten. Es ist inzwischen allgemein anerkannt, dass der Darm nicht nur Lipide in die peripheren Gewebe exportiert, sondern diese Nährstoffe auch aktiv speichern kann. Wie solch eine Umstellung der Nährstoffverwertung gesteuert wird, bleibt ein Rätsel, obwohl sie dramatische Auswirkungen auf die Stoffwechselgesundheit haben könnte. Um diese Frage zu untersuchen verwendeten Forscher einen leistungsfähigen Modellorganismus, die Fruchtfliege Drosophila. Sie zeigen, dass (1) spezialisierte Enterozyten für die Aufnahme von Nahrungsfetten verantwortlich sind, (2) eine Darm-Leber-Achse die Lipidspeicherung und den Lipidexport in diesen Zellen steuert und (3) defekte in dieser Umstellung Merkmale entzündlicher Darmerkrankungen auslösen. Im Rahmen dieses Projekts wurde gezeigt, dass eine bestimmte Population von Enterozyten für die Aufnahme und den Export von Nahrungsfetten im Drosophila Darm verantwortlich ist. Diese Zellen kommunizieren mit fernen Oenozyten, dem funktionellen Äquivalent der Hepatozyten in der Fruchtfliege, um die Fettspeicherung und den Fettexport im Darm zu regulieren. Die Forscher entdeckten, dass der fettempfindliche Transkriptionsfaktor Hepatozyten-Kernfaktor-4 (HNF4), welcher zwischen Insekten und Menschen konserviert ist, in den Enterozyten und Oenozyten der Fliege wirkt, um diese Darm-Leber-Achse zu steuern. In Enterozyten aktiviert HNF4 ein lipolytisches Programm, das den Einbau von Nahrungsfetten in zytoplasmatische Tröpfchen blockiert und so deren Export begünstigt. In Oenozyten induziert HNF4 die Expression eines Insulininhibitors, um den Transkriptionsfaktor Foxo im Darm zu aktivieren und so die Lipidspeicherung in Enterozyten zu unterdrücken. Diese Darm-Leber-Achse kann die Darmfunktion feinabstimmen und dient dazu den wechselnden Ernährungsbedürfnissen des Organismus gerecht zu werden. Nichtsdestotrotz hat die Lipidspeicherung im Darm ihren Preis: Sie führt zu lokalen Entzündungen und weiteren Merkmalen entzündlicher Darmerkrankungen. Da genetische Variationen von HNF4A in mehreren Patientenkohorten mit Morbus Crohn in Verbindung gebracht wurden, bietet diese Arbeit ein neues Verständnis dafür, wie diese regulatorische Verbindung hergestellt wird. Aus einer breiteren Perspektive wirft diese Arbeit ein neues Licht auf die Mechanismen, welche eine wichtige metabolische Entscheidung im Darm steuern: ob Nahrungsfette gespeichert oder exportiert werden. Diese Mechanismen könnten Auswirkungen auf die Gesundheit haben, und zu entzündlichen Darmerkrankungen, Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Transcriptomic analysis of control intestines and intestines with dHNF4 suppression in enterocytes. GEO: GSE271746.
Storelli, Gilles
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Drosophila HNF4 acts in distinct tissues to direct a switch between lipid storage and export in the gut. Cell Reports, 43(9), 114693.
Vonolfen, Maximilian C.; Meyer, zu Altenschildesche Fenja L.; Nam, Hyuck-Jin; Brodesser, Susanne; Gyenis, Akos; Buellesbach, Jan; Lam, Geanette; Thummel, Carl S. & Storelli, Gilles
