Funktionelle Analyse eines neuartigen Integrin-abhängigen Metastasierungsweges beim Melanom

• Antragsteller: Dr. Erik Rasbach
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 470684420

Das maligne Melanom ist höchst aggressiv und zeigt eine hohe Neigung zur Metastasierung. Trotz jüngster therapeutischer Fortschritte bleibt die Mortalität von Patienten mit metastasiertem Melanom aufgrund begrenzter Therapieansprechraten und erworbenen Resistenzmechanismen hoch. Aktuelle Behandlungsstrategien richten sich nicht spezifisch gegen die Metastasierung, die den meisten krebsbedingten Todesfällen zugrunde liegt. Neue Wirkstoffe, die speziell auf die Mechanismen der Metastasierung abzielen, könnten die Behandlungsergebnisse erheblich verbessern. Die Metastasierung von Krebszellen und Homing-Mechanismen von Leukozyten zeigen bemerkenswerte Parallelen. Pro-metastatische Melanomzellen können Leukozyten-spezifische Migrationsmechanismen übernehmen, um in entfernte Zielgewebe zu gelangen. Integrine, eine Superfamilie heterodimerer Adhäsions- und Signalrezeptoren, wirken als zentrale Regulatoren der Leukozytenmigration. Die β2-Integrin-Superfamilie reguliert das Leukozyten-Homing über Interaktionen mit interzellulären Adhäsionsmolekülen (ICAMs). Bisher wurden β2 Integrine in Melanomzellen nicht untersucht.Dr. Schatton und seine Mitarbeiter haben erstmals eine aberrante Expression von Integrin-Heterodimeren, welche bisher als den Leukozyten vorbehalten angesehen wurden, in Subgruppen von Melanomzellen mit hoher Metastasierungskapazität nachgewiesen. In Patienten mit primärem malignem Melanom korreliert die Melanomzell-intrinsische Integrin-Expression mit tumorokkupierten Wächterlymphknoten. Die Melanom-spezifische Inhibition dieser Integrin-Heterodimere vermindert die endotheliale Adhäsion von Tumorzellen und blockiert die Entstehung von Metastasen in präklinischen Modellen des humanen Melanoms. Diese Ergebnisse definieren ein Paradigma der Leukozyten-Homing-Integrine als neuartige Mediatoren der Verbreitung von Tumorzellen.Integrin-gerichtete Therapiestrategien, einschließlich humanisierter Antikörper, wurden bereits zur Behandlung von Patienten mit Leukozytenfunktionsstörungen entwickelt, jedoch wurden diese bisher nicht als Krebstherapeutika getestet. Durch dieses Forschungsvorhaben soll der therapeutische Nutzen von Integrin-Inhibitoren zur Blockade der Metastasierung in präklinischen Melanom-Modellen evaluiert werden. Unsere Ziele sind, (1) die β2-Frequenz, -Zusammensetzung und -Glycostrukturen während der Krankheitsprogression zu definieren und (2) die therapeutische Effektivität von β2-Inhibitioren in präklinischen Melanom-Modellen zu untersuchen. Durch dieses Projekt gewonnene Forschungsergebnisse könnten schnell in die klinische Anwendung übertragen werden, da β2- und αL-Integrinblocker für die Anwendung an Patienten bereits verfügbar sind. Eine β2-Expression wurde auch bei anderen Malignomen nachgewiesen, wenn auch mit bisher ungeklärten Funktionen in vivo. Daher hat die vorliegende Forschungsinitiative weitreichende Bedeutung sowohl für das Grundlagenverständnis der β2-Biologie als auch für die Therapie verschiedener Krebsarten.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Tobias Schatton, Ph.D.