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Projekt
Rolle der interzellulären Heterogenität, Epigenetik und viraler Faktoren bei der Entscheidung zwischen lytischer Replikation und Latenz des humanen Herpesvirus 6
Antragsteller
Professor Benedikt Bertold Kaufer, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Virologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 443644894
Das humane Herpesvirus 6 (HHV-6) infiziert fast alle Menschen innerhalb der ersten zwei Lebensjahre, verursacht Roseola infantum und ist mit einer Reihe von schweren Erkrankungen verbunden. Nach der Primärinfektion etabliert HHV-6 im Wirt eine lebenslange Infektion, die als Latenz bezeichnet wird. In latent infizierten Zellen kann sich das HHV-6-Genom in die Telomere integrieren und so die Erhaltung des Virusgenoms sicherstellen. Interessanterweise kann die Infektion von PBMCs und verschiedenen klonalen T-Zelllinien mit HHV-6 entweder zu einer lytischen Replikation oder zu einer Latenz führen. Darüber hinaus bleibt unklar, warum einige Zellen einer klonalen Population lytische Replikation unterstützen, während das Virus in anderen eine Latenz etabliert. Wichtig ist, dass sich einzelne Zellen einer klonalen Zelllinie in ihrem Transkriptionszustand unterscheiden, was darauf hindeutet, dass diese Unterschiede in der Genexpression die Entscheidung lytisch/latent beeinflussen könnten. Darüber hinaus haben wir vor kurzem mit Hilfe von Next Generation Sequencing gezeigt, dass latente HHV-6-Genome nach der Infektion effizient gesilenced werden. Dies fiel mit einem kondensierten Chromatin-Zustand und repressiven Chromatin-Markierungen zusammen, was darauf hindeutet, dass epigenetisches Silencing HHV-6 in die Latenz treibt. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass der Transkriptionszustand der Zelle, die chromosomale Integration des Virusgenoms, spezifische virale/zelluläre Faktoren und/oder epigenetische Modifikationen im Virusgenom die Entscheidung zwischen lytischer Replikation und Latenz beeinflussen. Wir werden diese Hypothese in drei spezifischen Zielen adressieren; (i) wir werden beurteilen, ob transkriptionelle Signaturen das Ergebnis der HHV-6A-Infektion beeinflussen und werden untersuchen, ob ausgewählte differentiell exprimierte Gene die Entscheidung zwischen lytischer Replikation und Latenz beeinflussen, (ii) wir werden die Rolle der Integration und des U94-Proteins bei der Etablierung der Latenz untersuchen, indem wir rekombinante Viren verwenden, denen diese Faktoren fehlen, und (iii) wir untersuchen, ob epigenetische Modifikationen und zelluläre Faktoren das Ergebnis der HHV-6A-Infektion beeinflussen. Unsere Untersuchungen werden Licht auf die Entscheidung zwischen lytischer Replikation und Latenz dieses ubiquitären humanen Pathogens werfen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
