Molekulare Ursachen der IGF1 Resistenz beim Menschen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Circa 3% aller Neugeborenen werden mit pathologisch unterdurchschnittlicher Geburtslänge oder -gewicht geboren (SGA), von denen ca. 15% das Längendefizit in den Folgejahren nicht aufholen. Für den bei weitem größten Teil dieser Kinder ist die Ursache ihrer Entwicklungsverzögerung nicht bekannt. Da ca. 80% der Größe eines Menschen genetisch bestimmt sind, muss davon ausgegangen werden, dass ererbte Faktoren eine wesentliche kausale Komponente bei der Manifestation des SGA-Phänotyps darstellen. Allerdings sind bis dato nur wenige monogenetische Ursachen für einen proportionierten prä- und postnatalen Kleinwuchs beschrieben. Im Verlauf des Projekts wurden in 207 SGA-Patienten 20 Varianten in 21 Probanden (10,6%) in den Genen für die insulin-ähnlichen Wachstumshormone IGF1 und IGF2, für den hochaffinen IGF Rezeptor (IGF1R), sowie im Gen für das IGF1-Rezeptorsubstrat IRS1 identifiziert. Keine der Varianten wurde in eigenen Kontrollkollektiven und nur eine in der öffentlich zugänglichen Datenbank des Exom-Sequenzierungsprojekts gefunden. Neben der Einzigartigkeit ihres Auftretens konnten für eine Vielzahl der identifizierten Genvarianten durch den Nachweis einer Kosegregation von Phänotyp und Genotyp (dominanter Erbgang) innerhalb der betroffenen Familien und/oder eine funktionelle Beweisführung mittels in/ vitro Untersuchungen hinreichende Argumente zusammengetragen werden, um diese Varianten als monogenetische Ursache für die Wachstumsstörungen und somit als Mutationen zu klassifizieren. Mutationen im IGF1R wurden mit einer Frequenz von ca. 10% als bisher häufigste monogentische Ursache für prä- und postnatalen Kleinwuchs definiert. Durch detaillierte in/ vitro Untersuchungen zum Pathomechanismus spezifischer IGF1R Mutationen, bei denen eine Beeinträchtigung verschiedener Aspekte der Rezeptorsynthese und -funktion gezeigt werden konnte, wurde ein wesentlicher Beitrag zur Aufklärung der Ätiologie der IGF1 Resistenz geleistet. Mit der erstmaligen Identifizierung sowie klinischen und molekularen Aufarbeitung einer homozygoten IGF1R Mutation wurde der Nachweis für die Dosisabhängigkeit des IGF1-IGF1R Systems erbracht, in dem gezeigt werden konnte, dass die Schwere der Erkrankung sowohl hinsichtlich des Wachstums als auch des Auftretens von Komorbiditäten bei Beeinträchtigung beider IGF1R Allele zunimmt. Hinsichtlich der Therapierbarkeit der IGF1 Resistenz mit rekombinantem Wachstumshormon weisen vorläufige Daten auf ein nur moderates Ansprechen der betroffenen Patienten verglichen mit SGA-Patienten ohne IGF1R Mutationen hin. Als ein weiterer wesentlicher Befund des Projekts wurden erstmals Mutationen in einem Signalmolekül der IGF1 Signaltransduktionskaskade, dem IRS1, identifiziert (3/77 Patienten; 3,9%). Zumindest für eine der Mutationen kann schon jetzt aufgrund ihrer strukturellen Konsequenzen als Kettenabbruchmutation, der Genotyp-Phänotyp-Korrelation innerhalb der betroffenen Familie, sowie erster, vorläufiger in vitro Untersuchungen von einer monogenetischen Kausalität ausgegangen werden. Die weitere funktionelle Charakterisierung dieser Mutationen sowie die Identifizierung weiterer Mutationsträger wird dazu beitragen, das IRS1 Gen als Kandidatengen für die molekulare Diagnostik bei SGA-Kindern zu etablieren und neue Einblicke in die Biologie des IRS1 Proteins an der Schnittstelle von Wachstumsregulation, ‚body composition‘ und metabolischer Kontrolle zu gewinnen. Zusammenfassend konnten im Ergebnis des Projekts wesentliche Einblicke in die Pathogenese der IGF1 Resistenz gewonnen werden. In Folgeprojekten sollen die detaillierte klinische und molekulare Aufarbeitung einerseits dem Kinderarzt die Möglichkeit geben, bessere Therapieentscheidungen und ein angepasstes Gesundheitsmonitoring für seine SGA-Patienten mit einer anhaltenden Wachstumsstörung durchzuführen, und andererseits wichtige grundlagenwissenschaftliche Erkenntnisse zur spezifischen Funktion und Regulation IGF1-abhängiger Signale erbringen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2008). IGF signaling defects as causes of growth failure and IUGR. Trends Endocrinol Metab 19, 197-205
Klammt, J., Pfaffle, R., Werner, H., and Kiess, W.
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(2010). A heterozygous mutation of the insulin)like growth factor)I receptor causes retention of the nascent protein in the endoplasmic reticulum and results in intrauterine and postnatal growth retardation. J Clin Endocrinol Metab 95, 2316-2324
Wallborn, T., Wuller, S., Klammt, J., Kruis, T., Kratzsch, J., Schmidt, G., Schlicke, M., Muller, E., van de Leur, H.S., and Kiess, W., et al.
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(2010). A unique case of a patient with partial trisomy 22 and lipodystrophy: is it a new syndrome due to an IGF-IR mutation? Genet Couns 21, 187-197
Caglayan, A.O., Klammt, J., Kiess, W., Hatipoglu, N., Pfaffle, R., Kurtoglu, S., Saatci, C., and Dundar, M.
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(2010). Heterozygous Mutation within a Kinase) Conserved Motif of the Insulin)Like Growth Factor I Receptor Causes Intrauterine and Postnatal Growth Retardation. J Clin Endocrinol Metab 95, 1137-1142
Kruis, T., Klammt, J., Galli)Tsinopoulou, A., Wallborn, T., Schlicke, M., Muller, E., Kratzsch, J., Korner, A., Odeh, R., and Kiess, W., et al.
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(2011). An insulin like growth factor I receptor defect associated with short stature and impaired carbohydrate homeostasis in an italian pedigree. Horm Res Paediatr 76, 136-143
Mohn, A., Marcovecchio, M.L., Giorgis, T. de, Pfaeffle, R., Chiarelli, F., and Kiess, W.
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(2011). Genetics of Human Stature: Insight from Single Gene Disorders. Horm Res Paediatr 76, 11-13
Kiess, W., Kratzsch, J., Kruis, T., Müller, E., Wallborn, T., Odeh, R., Schlicke, M., Klammt, J., and Pfäffle, R.
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(2011). IGF1R mutations as cause of SGA. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25, 191-206
Klammt, J., Kiess, W., and Pfaffle, R.
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(2012). Clinical and Functional Characterization of a Patient Carrying a Compound Heterozygous Pericentrin Mutation and a Heterozygous IGF1 Receptor Mutation. PLoS ONE 7, e38220
Muller, E., Dunstheimer, D., Klammt, J., Friebe, D., Kiess, W., Kratzsch, J., Kruis, T., Laue, S., Pfaffle, R., and Wallborn, T., et al.
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(2012). Downstream insulin-like growth factor. Endocr Dev 23, 42-51
Pfäffle, R., Kiess, W., and Klammt, J.
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(2012). Homozygous mutation of the IGF1 receptor gene in a patient with severe pre- and postnatal growth failure and congenital malformations. Eur J Endocrinol 168, K1-K7
Gannage-Yared, M.-H., Klammt, J., Chouery, E., Corbani, S., Megarbane, H., Abou Ghoch, J., Choucair, N., Pfaffle, R., and Megarbane, A.
