Untersuchung von funktionellen und molekularen Mechanismen der Arrhythmie-induzierten Kardiomyopathie (AIC): Effekte von Vorhofflimmern auf den linken Ventrikel

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Samuel Sossalla; Professorin Dr. Katrin Streckfuß-Bömeke
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 471241922

Eine Co-Existenz von Vorhofflimmern (VHF) und linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (LVSD) ist im klinischen Alltag sehr häufig. Der kausale Zusammenhang zwischen dem VHF und einer LVSD ist zumeist schwer beurteilbar, da jede Form der LVSD prinzipiell zu VHF, aber VHF per se auch zur LVSD führen kann. Trotz der hohen klinischen Relevanz existieren bislang keine funktionellen, strukturellen oder molekularen Untersuchungen an humanem nicht insuffizientem ventrikulären Myokard. Tiermodelle sind oft limitiert durch die tachykarde Schrittmacherstimulation im rechten Ventrikel, welche per se eine LVSD verursachen kann. Unsere Vorarbeiten an isolierten Kardiomyozyten (KM) und multizellulären Präparaten aus humanen Herzen mit und ohne VHF suggerieren einen elektrischen und kontraktilen Phänotyp. Außerdem induziert eine in vitro simulierte normofrequente Arrhythmie in humanen induzierten pluripotenten Stammzell-KM (iPSC-KM) elektrisches Remodeling. Das translationale Ziel dieses Vorhabens ist es, die Auswirkungen von VHF auf den linken Ventrikel im humanen ventrikulären Myokard und ventrikulären KM funktionell und molekular zu untersuchen. Die Untersuchungen erfolgen im gesunden LV-Myokard sowie im hypertrophierten LV-Myokard von Patienten mit Aortenklappenstenose, um die Charakteristika von Patienten mit VHF im Vergleich zum Sinusrhythmus auf ventrikulärer Ebene zu erforschen. Die in vitro Simulation von VHF erfolgt mittels etablierter elektrischer Stimulation isolierter LV-KM oben beschriebener Patienten (24h). Um zusätzlich längere Zeiträume untersuchen zu können, werden humane iPS-Zellen in funktionelle ventrikuläre KM und Endothelzellen (EZ) differenziert und ebenso elektrisch stimuliert. Aus den entnommenen Herzproben werden der kontraktile und elektrische Phänotyp (Ca2+- und Na+-Homöostase) in isolierten KM und multizellulären Präparaten mittels Fluoreszenztechniken, Patch-Clamp-Technik und Kontraktionsversuchen aufgearbeitet. Zudem erfolgt die histologische Untersuchung von strukturellen Unterschieden bei VHF vs. Sinusrhythmus. Des Weiteren sollen die kardialen Zellpopulationen im humanen Myokard von Patienten mit VHF vs. Sinusrhythmus mittels ‚single nucleus‘ RNA Sequenzierung definiert und auf Transkriptomebene charakterisiert werden. Schließlich werden die mit arrhythmischer Stimulation (normofrequente Arrhythmie (60/min), definierter Tachyarrhythmie (100/min) im Vergleich zum Sinusrhythmus (60/min)) behandelten isolierten KM (24h), iPSC-KM und iPS-EZ in 2D oder 3D (24h und 7d) funktionell charakterisiert. Anschließend erfolgt die Identifikation der veränderten Signalwege (NGS-bulk-Sequenzierung) zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Zusammenfassend ist es das Ziel dieses Antrags, den Einfluss von VHF auf den Ventrikel mittels verschiedener, human-basierter Ansätze translational zu untersuchen. Hierdurch sollen die zugrundeliegenden Pathomechanismen charakterisiert werden, um die Interaktion von VHF und LVSD besser verstehen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen