Strategien, die Lunge vor der Beatmungs-induzierten Schädigung und Fibrose als Folge einer abnormalen alveolären Mikromechanik zu schützen

• Antragsteller: Professor Dr. Lars Knudsen; Professor Dr. Ulrich A. Maus; Dr. Clemens Ruppert, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 471334884

Bei einem Lungenschaden ist die mechanische Beatmung ein zweischneidiges Schwert: sie rettet Leben bei Patienten mit akutem Atemnotsyndrom, kann aber auch eine Verschlechterung eines existenten Schadens bewirken. Die zugrunde liegenden Mechanismen des Beatmung-induzierten Lungenschadens beruhen auf einer noch nicht gut verstandenen abnormalen alveolären Mikromechanik. Beim Gesunden wird eine homogene alveoläre Ventilation durch das Surfactant, welches die Alveolen offen hält, erreicht. Surfactant wird von Pneumozyten Typ II (AE2) produziert und sezerniert. Die homogene Ventilation minimiert den mechanischen Stress auf die Blut-Gas Barriere. Das Alveolarepithel, und damit AE2-Zellen, werden jedoch bei einem Lungenschaden geschädigt, was zu Surfactantdysfunktionen führt: Alveolen werden instabil und kollabieren. Gruppen kollabierter Alveolen (= Mikroatelektasen) bedingen eine heterogene Ventilation. Simulationen unserer Computermodelle suggerierten, dass Mikroatelektasen in einem Netzwerk aus voneinander abhängigen Alveolen als Stresskonzentratoren fungieren: auf benachbarte Alveolen üben sie Zugkräfte aus, wodurch diese auch während protektiver Beatmung zu einer schädigenden Überdehnung neigen könnten. Es kommt zu erhöhten alveolären Volumenänderungen während der mechanischen Beatmung. Entsprechend konnte in einem Tiermodel eine mechanische Beatmung den Lungenschaden demaskierten, die Schädigung der Alveolarepithelzellen, sowie der endoplasmatische Retikulum Stress (ER-Stress) nahmen zu. Unklar bleibt jedoch, wie sich die Schädigung in der Lunge ausbreitet und welche Rolle Veränderungen der alveolären Mikromechanik dabei genau spielen. In diesem Projekt haben wir somit drei Ziele, die in unseren Tiermodellen des durch Mikroatelektasen charakterisierten Lungenschadens bearbeitet werden sollen: 1. Testung der Hypothese, dass Mikroatelektasen als Keimzentren für die Ausbreitung des Alveolarepithelschadens unter der mechanischen Beatmung fungieren. Hier werden wir die zeitliche und räumliche Ausbreitung der Lungenschädigung unter mechanischer Beatmung in Bezug auf Mikroatelektasen u.a. durch quantitative und korrelative Bildgebung analysieren. 2. Testung der Hypothese, dass eine frühzeitige Stabilisierung der Alveolen mit Hilfe von vernebeltem Surfactant einer Beatmung-induzierten Verschlechterung der Lungenschädigung vorbeugt. 3. Simulation verschiedener Mechanismen der alveolären Mikromechanik (z. B. Alveolardehnung, Entfaltung der Alveolarsepten, Alveolarkollaps) während der mechanischen Beatmung basierend auf Computermodellen. Diese Simulationen sollen Rückschlüsse erlauben, welcher mikromechanische Mechanismus am ehesten mit dem Fortschreiten des Lungenschadens vergesellschaftet ist. Zudem sollen Beatmungsparameter mit dem niedrigsten Schädigungspotential identifiziert werden. Dieses Projekt wird unser Verständnis über die Veränderungen der Mikromechanik und ihrer Rolle bei der Ausbreitung des Beatmung-bedingten Lungenschadens verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Bradford J. Smith