Die Rolle des ProSAP2/Shank3 interagierenden Proteins Abi-1 in postsynaptischen Dichten (PSDs) und im Zellkern
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei Abi-1 handelt es sich um ein Substrat der Abelson Tyrosin Kinase, cAbl. Abi-1 reguliert die lokale Dynamik und Umbildung des Aktin Zytoskelettes, indem es u.a. mit anderen Molekülen (z.B. SOS, EpS8, WASP) feinregulierte Komplexe ausbildet. Ausgangspunkt für dieses Projekt waren Untersuchungen die zeigten, dass sich Abi-1 in hoher Konzentration in postsynaptischen Dichten (PSDs) exzitatorischer Synapsen befindet und dort mit „Scaffolding-Molekülen“ der ProSAP/Shank Familie interagiert. Abi-1 ist in Neuronen sowohl an der korrekten Ausbildung von Dendriten, als auch Synapsen beteiligt und wird nach synaptischer Stimulation in den Zellkern transloziert. Dabei wird Abi-1 nicht singulär transportiert, sondern bildet einen Komplex mit ProSAP2/Shank3 und dem RNA/DNA Bindungsmolekül hnRNPK. hnRNPK kodiert für ein nukleäres Lokalisationssignal und scheint für den Kernimport des gesamten Komplexes von entscheidender Bedeutung zu sein. Weiterhin führt die Herunterregulation von hnRNPK in Neuronen zu einem Phänotyp mit unreifen Synapsen und einem extrem ausgeweiteten Dendritenbaum. Diese Morphologie gleicht der direkten Herunterregulation von Abi-1 in Neuronen und ist somit ein Hinweis darauf, dass diese Moleküle in einer funktionellen Signalkette agieren. In Bezug auf den schnellen Transport von Abi-1 zur und von der Synapse in den Nukleus konnten wir als direkten Interaktionspartner Kif26B identifizieren, einem Molekül aus der Kinesin Familie, das bis dato noch nicht im ZNS bzw. in Neuronen charakterisiert wurde. Die Überexpression von dominant negativ wirkende Teilklonen dieses Kinesins (z.B. die „Cargo- Binding“ Domäne) verhindern die adäquate Lokalisation von Abi-1 zu synaptischen Kontaktstellen. Mit den benannten Untersuchungen konnte der Transportkomplex von Abi-1 weiter aufgeklärt werden, der neben hnRNPK, ProSAP2/Shank3 auch den (einen) spezifischen Transporter nämlich Kif26B enthält. Die Daten müssen nun insbesondere dahingehend weiter analysiert werden, inwieweit dieser Transport-Komplex -wenn er mutierte Proteine enthältauch an der Ausbildung neuropsychiatrischer Erkrankungen beteiligt ist, da sowohl Mutationen in ProSAP1/Shank2 als auch ProSAP2/Shank3 zu Krankheitsbildern aus dem autistischen Formenkreis (ASD) führen können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Efficient targeting of proteins to postsynaptic densities of excitatory synapses using a novel pSDTarget vector system. J. Neurosci Methods 181; 227-234 (2009)
Grabrucker AM, Vaida B, Bockmann J and Boeckers TM
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ProSAPiP2, a novel postsynaptic density protein that interacts with ProSAP2/Shank3. BBRC 385: 460-465 (2009)
Liebau St, Proepper C, Schoen M, Schmidt Th, Bockmann J and Boeckers TM
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Synaptic crosstalk between NMDA receptors and LAPSER1/β-catenin at excitatory synapses. J Biol Chem. 16;284(42):29146-57 (2009)
Schmeisser MJ, Grabrucker AM, Bockmann J, Boeckers TM
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Synaptogenesis of hippocampal neurons in primary cell culture. CTR 338(3):333-341 (2009)
Grabrucker A, Vaida B, Bockmann J and Boeckers TM
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Concerted action of Zinc and ProSAP/Shank in synaptogenesis and synapse maturation. EMBO J 30:569-581 (2011)
Grabrucker AM, Knight MJ, Proepper CH, Bockmann J, Joubert M, Rowan M, Nienhaus UG, Garner C, Bowie J, Kreutz MR, Gundelfinger ED, Boeckers TM
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Heterogenous nuclear ribonucleoprotein K (hnRNPK) binds Abi-1 at synaptic sites. Plos One 6,(11), e27045 (2011)
Proepper Ch, Steinestel K, Schmeisser M, Heinrich J, Langer J, Liebau St, Bockmann J and Boeckers TM
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Postsynaptic ProSAP/Shank scaffolds in the cross-hair of synaptopathies. TCB 21;10 594-603 (2011)
Grabrucker AM, Schmeisser MJ, Schoen M and Boeckers TM
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Genetic and functional analyses of SHANK2 mutations provide evidence for a multiple hit model of autism spectrum disorders. Plos Genetics 8, 2; e1002521 (2012)
Leblond CS, Heinrich J, Delorme R, Proepper C, Betancur C, Huguet G, Konyukh M, Chaste P, Ey E, Rastam M, Anckarsäter H, Nygren G, Ståhlberg O, Gillberg IC, Melke J, Toro R, Regnault B, Fauchereau F, Mercati O, Lemière N, Skuse D, Poot M, Holt R, Curran S, Collier D, Bolton P, Chiocchetti A, Klauck SM, Poustka F, Freitag CM, Bacchelli E, Minopoli F, Maestrini E, Mazzone L, Ruta L, Sousa I, Vicente A, Oliveira G, Pinto D, Scherer S, Zelenika D, Delepine M, Lathrop M, Guinchat V, Devillard F, Assouline B, Mouren MC, Leboyer M, Gillberg C, Boeckers TM and Bourgeron T
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IKK/NF-κB signaling dynamically regulates synapse formation and spine maturation via Igf2/Igf2R. J Neurosci 32(16):5688-5703 (2012)
Schmeisser MJ, Baumann B, Johannsen S, Vindedal GM, Jensen V, Hvalby Ø, Sprengel R, Seither J, Lattke M, Oswald F, Boeckers TM and Wirth T
