Zeigt Xenon neuroprotektive Eigenschaften bei der Pathophysiologie der Alzheimer Erkrankung? Untersuchung zur Interaktion mit der Oligomerisierung und Neurotoxizität des beta-amyloid Peptids (Abeta)

• Antragsteller: Professor Gerhard Rammes, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 48083334

Volatile und intravenöse Anästhetika werden routinemäßig beim Menschen, eingeschlossen solchen, die an der Alzheimer Krankheit (AD) leiden, zur Durchführung einer Allgemeinanästhesie eingesetzt. Die Ergebnisse einiger Studien lassen vermuten, dass eine Verbindung zwischen der Anästhesie und der Entwicklung und Progression von AD besteht. Darüber hinaus konnte in kultivierten Zellen und in Tieren gezeigt werden, dass gebräuchliche inhalative Anästhetika wie Isofluran und Sevofluran die Neuropathogenese von AD, wie z.B. die Prozessierung des Amyloid Vorläuferproteins (APP) und Akkumulierung von beta-amyloid (Abeta), fördern. Abeta1-42 ist vermutlich die am höchsten pathogene Form und zahlreiche Studien haben gezeigt, dass lösliche Abeta Oligomere den N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) Rezeptor beeinflussen, die Kognition verschlechtern und die Lang-Zeit Potenzierung (LTP), ein zelluläres Korrelat für Lernen und Gedächtnis, inhibieren. Das gasförmige Anästhetikum Xenon ist ein schwacher NMDA Rezeptor Antagonist und hat vielfach neuroprotektive Eigenschaften gegen zerebrale Traumata gezeigt. Interessanterweise konnten wir in vorläufigen Experimenten zeigen, dass Xenon die Abeta vermittelte Inhibiton von LTP reversiert. Für diesen Antrag stellen wir deshalb die grundlegende Frage: Hat Xenon neuroprotektive Eigenschaften in Verbindung mit der Pathophysiologie der AD? Um diese Frage klären, werden wir biophysikalische, molekulare und zellbiologische Methoden anwenden, sowie die neuronale Aktivität aufzeichnen und Verhaltensuntersuchungen durchführen. Bis jetzt wurden bei den meisten Studien Abeta1-40 und Abeta1-42 appliziert. Allerdings sind aufgrund ihrer Verteilung, ihrem Hang zur Aggregation, Stabilität und zellulärer Toxizität auch andere Formen des Abeta Peptids als potenzielle Pathogene bekannt. Deshalb werden wir in diese Studie auch die toxischen Formen Pyroglutamat modifiziertes Abeta (AßpE3) und nitriertes Abeta (3NTyr10-Aß) einschließen. Zusammenfassend sollen mit Hilfe dieses Antrags potenzielle neuroprotektive Mechanismen von Xenon in Bezug auf Abeta Aggregation und Abeta vermittelter Neurotoxizität aufgedeckt werden und somit ein Beitrag für die Entwicklung einer verträglichen Anästhesie bei Alzheimer Patienten geleistet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Rainer Haseneder