Entschlüsselung der molekularen Maschinerie der Translationskontrolle in Plasmodium falciparum-Gametozyten

• Antragstellerin: Dr. Sandra Bennink
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 490654156

Der komplexe Lebenszyklus des humanpathogenen Malariaerregers Plasmodium falciparum beinhaltet zwei Wirtsorganismen – den Menschen und die Stechmücke. Eine der größten Herausforderungen für den Parasiten während der Transmission vom Menschen auf die Mücke ist die schnelle Anpassung an das Mitteldarmmilieu der Mücke. Verantwortlich für die Infektion der Mücke sind die intraerythrozytären Gametozyten von P. falciparum, die bei einer Blutmahlzeit von der Anopheles Stechmücke aufgenommen werden. Nach dem Erreichen des Mückendarms erfolgt die schnelle Umwandlung der Gametozyten in fertile Gameten. Um sich proaktiv auf den Wirtswechsel vorzubereiten, bilden weibliche Gametozyten Transkripte, die für Proteine der Mitteldarmstadien kodieren, und speichern diese in inaktiver Form in Stressgranula. Diese Transkripte sind an Ribonukleoproteinpartikeln gebunden und werden beim Einsetzen der Gametogenese von diesen freigesetzt, um dem Translationsapparat zugeführt werden zu können. Trotz der bisherigen Erkenntnisse über die wichtige Rolle von Stressgranula für das Überleben und die Differenzierung eukaryotischer Zellen ist die Zusammensetzung dieser Granula im Malariaparasiten bisher nicht im Detail beschrieben. Unsere Gruppe hat kürzlich eine neue Komponente von Stressgranula weiblicher Gametozyten identifiziert, das heptahelikale Protein 7-Helix-1, das sowohl mit der gespeicherten mRNA als auch mit einer Vielzahl von Ribonukleoproteinen interagiert. 7-Helix-1 stellt ein Homolog des Stressregulators LanCL2 dar, der in menschlichen Zellen mit Komponenten des mTORC-Signalweges interagiert – einem der wichtigsten eukaryotischen Signalwege, der die Proteinbiosynthese reguliert. Basierend auf unseren bisherigen Ergebnissen postulieren wir, dass 7-Helix-1 die Rückführung der reprimierten Transkripte in die Translationsmaschinerie über einen mTORC-ähnlichen Signalweg reguliert. Um die molekularen Mechanismen der Translationskontrolle in Malariagametozyten zu entschlüsseln, werden wir 1) das Interaktom von 7-Helix-1 mithilfe von BioID-basierten Techniken bestimmen, um so die Proteinkomposition der Stressgranula aufzudecken; 2) das Transkriptom der Stressgranula mittels RIP-Seq und TRIBE-Methoden entschlüsseln; und 3) putative Komponenten des mTORC-Signalweges in P. falciparum mittels Methoden der reversen Genetik charakterisieren. Die durch diese Studie gewonnenen Erkenntnisse werden nicht nur zu unserem Verständnis über die Translationsregulation während der Übertragung von Malaria beitragen, sondern zeigen weiterhin neue therapeutische Ziele zur Bekämpfung dieser tödlichen Infektionskrankheit auf.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Gabriele Pradel