Einfluss des Alterns auf die männliche Keimbahn

• Antragstellerin: Dr. Sandra Laurentino, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 490722097

Das durchschnittliche Alter von Eltern beim ersten Kind ist in den industrialisierten Ländern aufgrund von sozio-kulturellen Veränderungen in den letzten Jahrzehnten deutlich angestiegen. Seit langem sind die Konsequenzen eines erhöhten Alters bei Frauen für die Gesundheit der Nachkommen bekannt, allerdings gibt es nur wenige Studien, die die Risiken von älteren Vätern untersucht haben. Auf klinischer Seite sind eine erhöhte Inzidenz von genetischen Erkrankungen, einer verringerten Fertilität und gesundheitliche Beeinträchtigungen der Kinder beschrieben worden. Die Konsequenzen eines erhöhten paternalen Alters können jedoch nicht nur auf genetische Veränderungen wie z.B. eine erhöhte Mutationsrate zurückgeführt werden, sondern es ist anzunehmen, dass hier auch die DNA Integrität, epigenetische und andere Faktoren in Spermien eine wesentliche Rolle spielen.Im zurückliegenden Projekt haben wir in umfangreichen Studien den Einfluss des Alterns auf die männliche Keimzelle untersucht. In einer klinischen Studie (Fertility and Ageing in Healthy Men (FAMe) wurden 197 gesunde Männer im Alter von 18-84 Jahren auf Veränderungen in ihrer reproduktiven Gesundheit hin untersucht. Offensichtlich geht eine gute allgemeine Gesundheit mit einer unveränderten und guten Reproduktiven Gesundheit einher, wie wir anhand von Hormonprofilen und Fragebögen feststellen konnten. Bemerkenswert war aber, dass unabhängig von dem Gesundheitszustand ein intrinsischer Alterungsprozess in männlichen Keimzellen stattfindet, der sich klar von Alterungsprozessen in somatischen Zellen unterscheidet. So konnten wir eine beschleunigte DNA-Fragmentierung sowie hochspezifische Veränderungen in der DNA-Methylierung von Spermien bei älteren Männern feststellen. Zudem haben wir erstmals einen kompensatorischen Mechanismus identifiziert, der es durch die Aktivierung von Reserve-Stammzellen erlaubt eine normale Spermatogenese auch im hohen Lebensalter aufrecht zu erhalten. Im Fortsetzungsantrag gehen wir der Hypothese nach, dass diese molekularen Veränderungen die genomischen Integrität in Spermien verändern und damit ursächlich für die beobachteten Konsequenzen für die Nachkommen von älteren Männern sind. Dazu sind Untersuchungen zum Einfluss des Alters auf die transkriptionelle Aktivität im Hoden sowie genomweite DNA-Methylierungstudien und die Identifizierung von DNA-Strangbrüchen in Spermien geplant. Eine Besonderheit dieses Projektes ist, dass die FAME-Studienkohorte in einem zeitlichen Abstand von 5-6 Jahren erneut untersucht werden soll. Durch diesen longitudinalen Ansatz erhoffen wir uns, genaue Kenntnisse über individuelle und generelle Veränderungen in der männlichen Keimzelle zu bekommen. Mit Hilfe des Forschungsansatzes genomische, epigenetische und transkriptionellen Veränderungen zu erfassen, können wir erstmals Zusammenhänge und molekulare Mechanismen des Einflusses des Alterns auf die männliche Keimzelle identifizieren und verstehen lernen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Kanada
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Jörg Gromoll
• Kooperationspartner: Professor Dr. Guylain Boissonneault