Erforschung immunbezogener Signalwege bei familiären Formen der Parkinson-Krankheit

• Antragstellerin: Michela Deleidi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 490761034

Die Aktivierung von Mikroglia ist ein Merkmal der Parkinson-Krankheit (PD), aber ihr tatsächlicher Beitrag zur Krankheit wird noch nicht ausreichend verstanden. Jüngste Entdeckungen bei familiärem Morbus Parkinson, das mit den Genen PRKN und LRRK2 in Verbindung steht, haben eine Rolle der Immunität bei der Pathogenese der Krankheit unterstützt. Mutationen in diesen Genen führen zu einer Dysregulation der Interferon-(IFN) und NLRP3-Inflammasom-Signalwege. Wir stellen die Hypothese auf, dass diese Signalwege in Mikroglia zur PD-bezogenen Neurodegeneration beiträgt. In diesem Projekt werden wir unsere Investitionen auf dem Gebiet der humanen induzierten pluripotenten Stammzelltechnologien (hiPSC), unsere langjährige und komplementäre Expertise in der funktionellen Untersuchung der LRRK2- und PRKN-Gene und unseren Zugang zu biologischem Material von PD-Patienten, die Mutationen in diesen Genen tragen, nutzen, um innovative hiPSC-abgeleitete 2D-Trikultursysteme und Mikroglia-angereicherte Mittelhirn-Organoide zu generieren und die noch wenig verstandene Rolle der Mikroglia bei PD zu untersuchen. Im Einzelnen schlagen wir vor: 1. Zwei komplementäre Modelle von Mikroglia-ähnlichen Zellen zu etablieren und zu charakterisieren, die entweder aus hiPSC oder aus menschlichen Monozyten aus dem peripheren Blut generiert werden, und zu bestimmen, wie sie durch PD-verursachende Mutationen in den PRKN- und LRRK2-Genen beeinflusst werden.2. hiPSC-abgeleitete Trikultur- und Mittelhirn-Organoide, die diese Mikroglia-ähnlichen Zellen enthalten, zu generieren und den Einfluss der Mikroglia auf ihre Umgebung (d.h. Reife und Genexpressionslandschaften von Astrozyten und Neuronen), sowie die Beeinflussung der funktionellen und molekularen Eigenschaften der Mikroglia zu untersuchen.3. Die neuroinflammatorischen Kaskaden, die für die LRRK2- und PRKN-verknüpfte PD relevant sind, mit Fokus auf die IFN- und NLRP3-Inflammasom-Wege, zu rekapitulieren und ihren Einfluss auf Neuroimmun-Interaktionen zu bestimmen; und ihr Zusammenspiel mit grundlegenden PD-Pathomechanismen, α-Synukleinopathie und mitochondrialer Dysfunktion, zu erforschen.4. Die relativen Beiträge von LRRK2- und PRKN-Mutationen, die selektiv in Mikroglia exprimiert werden, auf Eigenschaften der Mikroglia, Neuroimmun-Interaktionen und PD-relevante Phänotypen zu untersuchen.Das Projekt wird innovative humane zellbasierte Modelle für die Untersuchung von Zell-Interaktionen im normalen und pathologischen Gehirn liefern. Es wird einen beispiellosen Einblick in unser Verständnis der neuroimmunologischen Wechselwirkungen und der spezifischen Rolle der Mikrogliazellen bei Morbus Parkinson geben und den Weg für Entdeckungen ebnen, die potenziell in die Klinik übertragbar sind. Schließlich wird es einen synergetischen kollaborativen Rahmen schaffen, der die akademische Sichtbarkeit, führende Rolle und Wettbewerbsfähigkeit in den Bereichen der iPSC-Technologie und Neurodegeneration in Europa stärken wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerin: Dr. Olga Corti