Funktion der p53-induzierten lncRNA LINC01021 in der Suppression des Kolorektalkarzinoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Tumorsuppressor-Gen TP53 ist das am häufigsten mutierte Gen bei menschlichem Krebs. Es kodiert für den Transkriptionsfaktor p53, der durch verschiedene Formen von zellulärem Stress aktiviert wird, z. B. durch DNA-Schäden, die durch Bestrahlung oder aberrante Aktivierung von Onkogen verursacht werden. P53 reguliert eine große Anzahl von Genen, die zahlreiche zelluläre Funktionen regulieren, welche die Tumorunterdrückung durch p53 vermitteln, wie z. B. Zellzyklus-Arretierung, Apoptose, Seneszenz und DNA-Reparatur. Neben den vielen Protein-kodierenden Genen, die funktionell als direkte p53-Ziele charakterisiert wurden, werden auch Gene, die nicht-kodierende RNAs kodieren, direkt von p53 reguliert. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass p53-induzierte, lange/nicht-codierende (lnc) RNAs ein ausgeklügeltes, regulatorisches Netzwerk bilden, welches die Funktion von p53 und damit die Tumorsuppression vermittelt und/oder moduliert. Es wird vermutet, dass die p53-induzierte LINC01021 einen negativen Feedback-Regulator der p53-Proteinstabilität unter Nicht-Stress- Bedingungen darstellt. Darüber hinaus führt der Verlust von LINC01021 in p53-profizienten kolorektalen Krebs (CRC) Zellen zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber DNA-schädigenden Chemotherapeutika. Um zu analysieren, ob LINC01021 das Transkriptionsprogramm von p53 unabhängig von der direkten Rückkopplung Regulierung von p53 beeinflusst, haben wir die Wirkung der CRISPR/Cas9-vermittelten Aufhebung des p53-induzierten LINC01021- Transkription auf Genom-weite RNA-Expressionsänderungen nach der Aktivierung von ektopischem p53 in CRC-Zellen durch RNA-Seq-Analysen bestimmt. Unsere Ergebnisse zeigen verschiedene regulatorische Effekte von LINC01021 auf eine Untergruppe von p53-regulierten Genen, entweder durch abgeschwächte Expression oder veränderte Transkript-Isoform-Verwendung. Zusammengefasst bietet unsere Studie einen umfassenden Rahmen und eine Ressource für weitere Analysen der LINC01021-Funktion nach Aktivierung von p53.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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LINC01021 Attenuates Expression and Affects Alternative Splicing of a Subset of p53-Regulated Genes. Cancers, 16(9), 1639.
Kaller, Markus; Forné, Ignasi; Imhof, Axel & Hermeking, Heiko
