Epigenetische Kontrolle von Makrophagen in der Leishmanien-Infektion

• Antragsteller: Professor Dr. Manfred Jung
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 490929945

Eine Dysregulation der epigenetischen Regulation wurde als Ursache für viele Krankheiten beim Menschen erkannt, die von Krebs bis zu mikrobiellen Infektionen reichen. Viele virale, bakterielle und eukaryotische Pathogene infizieren Säugetierzellen und haben evolutionär Strategien entwickelt, um das Expressionsprofil ihrer Wirtszellen zu modulieren und ihr eigenes Überleben zu fördern. Trotz der verheerenden Folgen für die menschliche Gesundheit sind die epigenetischen Mechanismen, die einer solchen Kontrolle der Wirtszellen zugrunde liegen, nur wenig bekannt. Hier wenden wir den Protozoenparasiten Leishmania als einzigartiges Modellsystem zur Untersuchung der epigenetischen Mechanismen an, die es diesen Parasiten ermöglichen, sich den immunmetabolischen Funktionen von Makrophagen zu entziehen und diese essentiellen Immunzellen für das intrazelluläre Überleben zu nutzen. Gemeinsame Vorarbeiten identifizerten Inhibitoren des humanen epigenetischen Enzyms „Lysin-spezifische Demethylase 1“ (LSD1), die zu einer Abtötung der intrazellulären Leishmanien über Korrektur der Wirtszellepigenetik führen. Unsere Hypothese ist somit, dass Leishmania die LSD1-Funktion von Makrophagen manipuliert, um Bedingungen für das Überleben dieses intrazellulären Parasiten zu schaffen. Die Untersuchung der LSD1-Funktion in unserem System wird grundlegende neue Einblicke in epigenetische Mechanismen liefern, die einer intrazellulären Infektion und der Entwicklung pathologischer Polarisationszustände von Makrophagen zugrunde liegen. Wir werden innovative chemisch-biologische Werkzeuge entwickeln, die einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Rolle der Wirtszell-LSD1 bei der Makrophageninfektion leisten. Biotinylierte LSD1-Inhibitoren werden leistungsstarke Werkzeuge für ChemSeq sein, chemische Induktoren eines proteosomalen Abbaus (PROTACs) von LSD1 werden neue Wege zur Unterbindung von LSD1-Aktivität beschreiten und die dCas9-vermittelte Prodrug-Freisetzung wird eine subzelluläre Kontrolle der epigenetischen Inhibitorwirkung ermöglichen. Das kombinierte und synergistische Fachwissen der Antragsteller wird somit einen tiefen mechanistischen Einblick in die epigenetische Makrophagen-Kontrolle durch Leishmania liefern, der zusätzlich als Blaupause für die Untersuchung anderer intrazellulärer Infektionen dienen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Professor Dr. Gerald Späth