Untersuchungen zur Rolle von microRNA 21 und 210 in der Tumorgenese nach lokaler Tumorablation in einem Mausmodell mit metastasiertem colorectalem Karzinom

• Antragsteller: Dr. Lukas Salvermoser
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491026474

Minimalinvasive Verfahren der bildgesteuerten lokalen Thermoablation, darunter die Radiofrequenzablation (RFA), sind heutzutage die mit am weitest verbreitetsten Behandlungsmethoden für eine Vielzahl von primären oder sekundären Tumoren der Leber. Wohingegen früher die Effekte dieser Verfahren als uneingeschränkt vorteilhaft angesehen wurden, zeigen jüngere Untersuchungen auch unerwünschte systemische Effekte, welche über die bisher bekannten lokalen Reaktionen hinausgehen. So kann das Wachstum von Tumoren oder Metastasen befördert werden, auch von solchen die sich entfernt von der behandelten Läsion befinden. Die hierfür verantwortlichen Mechanismen sind bisher noch nicht eingehend erforscht. Es ist aber bekannt, dass Veränderungen in der Tumormikroumgebung, hervorgerufen durch Zytokine, Wachstumsfaktoren und Modulation der Genexpressionsmustern bei verbleibenden Tumorzellen eine Rolle spielen. MicroRNAs (miRs) - kurze, nicht-codierende RNA-Sequenzen - sind in viele Abläufe bei Entstehung und Entwicklung von Tumoren involviert. Eine vermehrte Expression von pro-tumorigenen miRs (21, 210) in Tumorzellen ist mit einer hohen Tumorzellproliferation, einem verstärktem Tumorwachstum und einer schlechten Prognose assoziiert.Im initialen Forschungsvorhaben untersuchte ich das Zusammenspiel von miRs und Proteinen, die nach RFA erhöht vorliegen und zum Tumorwachstum beitragen. Außerdem haben die Experimente zum Ziel, miR21 und 210 spezifisch zu inhibieren und somit das RFA-induzierte Tumorwachstum zu begrenzen.Im hier eingereichten Antrag auf Verlängerung des Forschungsvorhabens will ich die Beobachtungen auf die Verabreichung eines klinisch relevanten Medikaments ausweiten. Curcumin, welches sich bereits in der klinischen Routine für die Behandlung einer Reihe medizinischer Krankheitsbilder befindet, wurde in vorangehenden Studien u.a. als tumorsuppressiver Wirkstoff identifiziert. Meine Gasteinrichtung hat in ersten Untersuchungen zu Curcumin als adjuvantes Medikament nach hepatischer RFA gezeigt, dass dieses durch Inhibition von miR21 und 210 das RFA-induzierte Tumorwachstum verringert. Diese Beobachtungen sollen nun an einem etablierten Mausmodell mit hepatischen Metastasen eines kolorektalen Karzinoms verifiziert werden, welches die klinische Situation einer hepatischen RFA realistischer darstellt. Ich bin überzeugt, dass ich dadurch ein besseres Verständnis der Beziehung zwischen der post-ablationalen Erhöhung von miRs und Proteinen (wie STAT3, IL-6, c-MET und Hsp70), welche bereits mit post-ablationalem Tumorwachstum in Verbindung gebracht wurden, erlangen kann.Zusammenfassend haben die hier vorgestellten Untersuchungen zum Ziel, post-ablationales Tumorwachstum durch die Hemmung von miR21 und 210 mittels Curcumin als klinisch relevantes Medikament zu reduzieren und somit im klinischen Setting ein verbessertes Outcome für PatientInnen zu erzielen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Israel
• Gastgeber: Professor Dr. Nahum Goldberg