Genregulationsnetzwerke des Glaukoms: Die funktionelle Rolle nicht- kodierender Elemente bei der Pathgenese der Neurodegeneration

• Antragsteller: Dr. Felix Strübing
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Medizininformatik und medizinische Bioinformatik ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491293172

Neurodegenerative Erkrankungen stellen eine wachsende Bedrohung der öffentlichen Gesundheit in einer konstant alternden Gesellschaft dar. Dazu zählt auch das Glaukom („Grüner Star“), welches unbehandelt zu progressivem Sehverlust bis hin zur Blindheit führt. Zahlreiche Studien haben genetische Risikofaktoren des Glaukoms aufgezeigt, ohne dass es dadurch zu nennenswerten Therapieverbesserungen gekommen ist. Das wird damit begründet, dass ca. 95% aller bekannten genetischen Risikofaktoren nicht mit einem proteinkodierenden Gen assoziiert sind, welches als therapeutisches Target hätten dienen können, sondern mit nichtkodierenden DNA-Abschnitten. Diese nichtkodierenden sog. „regulatorischen Elemente“ (REs) waren in der Vergangenheit aufgrund ihrer komplexen Interaktionen und mangelnder technologischer Voraussetzungen schwierig zu erforschen. Jüngste Fortschritte in Hochdurchsatz-Sequenzierungsverfahren, synthetischer Biologie und Bioinformatik ermöglichen nun jedoch deren Funktionsanalyse und eröffnen neue therapeutische Perspektiven. In diesem Antrag schlagen wir eine Serie von Experimenten zur Erforschung Glaukom-bezogener REs vor. Wir werden zunächst die Lage von REs innerhalb des Genoms und deren epigenetische Landschaft anhand eines Mausmodells untersuchen. Besondere Aufmerksamkeit wird hierbei der Interaktion zwischen Nerven- und Immunzellen in der Netzhaut gelten, welchen durch jüngste Forschungsergebnisse attestiert wird, den Krankheitsverlauf beeinflussen zu können. Wir werden diesbezüglich eine von uns entwickelte Methode zur zelltyp-spezifischen Überwachung von REs in vivo anwenden. Da regulatorische Elemente weiterhin dafür bekannt sind, in kooperativen, dreidimensionalen Netzwerken innerhalb des Zellkerns zu agieren, werden wir diese Netzwerke experimentell nachbilden, um deren Interaktionspartner zu identifizieren und zusätzlich vorhersagen zu können, wie sich eine Genvariante innerhalb dieser Netzwerke auf die Genexpression auswirkt. Somit schließen wir die Verständnislücke zwischen nicht- kodierender Genmutation und Krankheitsdisposition. Zusammengenommen sollten die hier vorgeschlagenen Experimente nicht nur zu einer substantiellen Verbesserung unseres Verständnisses des nichtkodierenden Genoms bei einer hochprävalenten neurodegenerativen Erkrankung beitragen, sondern auch wegweisend in der Weiterentwicklung individualisierter Therapieansätze sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen