Störungen des 'cross-frequency couplings' als potentieller Biomarker and therapeutisches Target in der Amyotrophen Lateralsklerose

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Sabine Liebscher; Professor Dr. Albert Christian Ludolph
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491321156

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist charakterisiert durch die Degeneration von oberen Motorneuronen (UMN) in der Hirnrinde und unteren Motoneuronen (LMN) in Hirnstamm und Rückenmark. Die Diagnose der Erkrankung ist massgeblich determiniert durch Zeichen der LMN Degeneration, welche allerdings auch in anderen Erkrankungen auftreten können. Der Nachweis einer UMN Dysfunktion, welcher erforderlich ist für die Diagnosestellung, ist wesentlich erschwert, nicht zuletzt da die LMN Degeneration UMN Zeichen maskieren kann. Somit kommt es zu einer kritischen Verzögerung der Diagnosestellung, welche einen späteren Therapiebeginn und Einschluss in klinische Studien zur Folge hat. Um den Nachweis der UMN Degeneration und somit die Diagnose der ALS zu erleichtern, schlagen wir hier vor ‚Kortikale Dysfunktion‘ (Ct Dysf) zu messen. Untersuchungen mittels transkranieller Hirnstimulation (TMS) und Magnetresonanztomografie (MRI) weisen bereits auf eine Ct Dysf bei ALS Patienten hin. Diese Ct Dysf scheint nicht nur der LMN vorauszugehen, sie ist auch negativ mit der Überlebenszeit korreliert und ist vor allem nicht nachweisbar in Erkrankungen, welche nur LMNs betreffen. Daher kann der Nachweis von Ct Dysf in Kombination mit LMN Zeichen die Diagnosestellung stark erleichtern. Während TMS und MRI im alltäglichen klinischen Gebrauch stark begrenzt sind, kann die Elektroenzephalographie (EEG) dank ihrer vergleichsweise einfachen Anwendung, hohen zeitlichen Auflösung und neuester technischer Entwicklungen, wie des ‚source imagings‘ und der Interfrequenzkopplungsanalyse (cross-frequency coupling, CRC) zur Messung der Ct Dysf als ‚Biomarker‘ sowohl in der klinischen Routine als auch für Tierstudien genutzt werden. Basierend auf unseren Vordaten untersuchen wir hier die Hypothese, dass sich eine Änderung des CFC in ALS Patienten und nicht-symptomatischen Mutationsträgern als Ausdruck der Ct Dysf nachweisen lässt und somit als neuer, und vor allem früher, quantitativer Biomarker für die Diagnosestellung eignet. Um diese Hypothese zu testen haben sich hier französische und deutsche klinische und präklinische Forschergruppen mit ausgewiesener ALS-Expertise zusammengeschlossen um die folgenden Punkte zu adressieren: 1) Untersuchung ob verändertes CFC ein früher und verlässlicher Biomarker der Ct Dysf in ALS Patienten und asymptomatischen Mutationsträgern darstellt; 2) Bestimmung des zeitlichen, räumlichen und zellulären Ursprungs von verändertem CFC/Ct Dysf anhand von ALS Mausmodellen und 3) die Generierung eines Modells zur Analyse des synaptischen und zellulären Ursprungs der Ct Dysf basierend auf experimentellen Daten von Maus und Mensch. Gemeinsam stellt unser multidisziplinäres Team durch seine bereits erfolgreich etablierten Kollaborationen mit FrequALS die Basis für eine klinisch rasch implementierbare Verbesserung der Diagnosepipeline bereit und liefert neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie der Ct Dysf in der ALS.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerinnen: Professorin Veronique Marchand-Pauvert, Ph.D.; Professorin Caroline Rouaux, Ph.D.