Pathomechanismen der JAGN1-assoziierten schweren kongenitalen Neutropenie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Maksim Klimiankou, Ph.D.; Professorin Dr. Julia Skokowa, Ph.D., seit 11/2022
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491561957

Mutationen im JAGN1 Gen, das für ein endoplasmatisches Retikulum (ER)-residentes Protein kodiert, verursachen schwere kongenitale Neutropenie, ein prä-leukämisches Knochenmarkversagensyndrom, das durch eine gestörte Neutrophil-Differenzierung gekennzeichnet ist. JAGN1 ist in Metazoen konserviert, seine Funktion ist jedoch nicht ganz bekannt. Auch die Mechanismen, durch die JAGN1-Mutationen die Reifung der Neutrophilen stören, sind weitgehend unklar. In diesem Forschungsvorhaben haben wir erfolgreich ein von Patienten induzierte pluripotente Stammzellmodel (iPS-Zellen) für JAGN1-assoziierte Neutropenie etabliert und auch jagn1-defiziente Zebrafische entwickelt, die eine gestörte Neutrophil-Differenzierung aufweisen. Unser Ziel ist es, diese zellulären und tierischen Modelle zu kombinieren, um die pathophysiologischen Mechanismen der JAGN1-assoziierten kongenitale Neutropenie zu untersuchen.In Ziel 1 werden wir die Auswirkung von JAGN1-Mutationen auf die "Unfolded Protein Response" (UPR) und den ER-Stress als einen möglichen Mechanismus, der zu kongenitale Neutropenie führen kann, bestimmen.In Ziel 2 werden wir die Auswirkung von JAGN1-Mutationen auf die G-CSFR Signalweg aufklären, der an der Gleichgewichtszustand- und Notfall-Granulopoese eine Schlüsselfunktion hat.In Ziel 3 werden wir die Rolle von JAGN1-Mutationen bei anderen Anomalien untersuchen, die bei Patienten auftreten.Ein umfassendes molekulares Verständnis der JAGN1-Funktion ist der Schlüssel, um die Mechanismen zu definieren, durch die JAGN1-Mutationen zu kongenitale Neutropenie führen, und ist der erste Schritt auf dem Weg zu unserem ultimativen Ziel, der Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für JAGN1-assoziierte Patienten, die kein oder ein schlechtes Ansprechen auf die Behandlung mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor zeigen, die die Therapie der ersten Wahl für denen ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Baubak Bajoghli, bis 11/2022