Der Einfluss von Zink und die Rolle des Zink-abhängigen Rezeptors GPR39 auf die Knochenstruktur und -Komposition

• Antragsteller: Professor Dr. Björn Busse
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491625319

Die Rolle von Ernährungsfaktoren wie Kalzium und Vitamin D werden hinsichtlich der Regulation der Knochenhomöostase vielfältig untersucht, jedoch ist die Bedeutung des Spurenelements Zink im Rahmen der Skelettbiologie noch unzureichend analysiert. Zinkmangel bei Kindern steht in Bezug zu Wachstumsstörungen. Der Zinkanteil in der Knochenmatrix verringert sich mit dem Alter, durch Immobilisation und speziell in der Menopause. Diese Beobachtungen weisen auf eine wichtige Rolle von extrazellulärem Zink in der Knochenmatrixsynthese hin. Veränderungen in der Zink-Deposition in der Knochenmatrix könnten mit Knochenerkrankungen und Frakturen assoziiert sein und somit therapeutische Ansatzpunkte eröffnen.Die Knochenmatrix ist reich an Zink und freie Zink-Ionen scheinen sich in der Nähe von Knochenformationsvorgängen zu akkumulieren. Die intrazelluläre Zink-Homöostase wird durch eine große Gruppe von Zinktransportern realisiert: Mitglieder der “Zip“ Familie regulieren die Zinkabsorption, und Mitglieder der “ZnT“ Familie befähigen den Zinktransport aus dem Zytoplasma. Zinktransporter-Mutationen sind für pathologische Mechanismen in Patienten mit vererbbaren Knochenerkrankungen verantwortlich, wie ZIP14 Mutationen bei der Erkrankung Hyperostosis cranialis interna. In einer früheren Zusammenarbeit konnten wir zeigen, dass der funktionelle Verlust des sensorischen Zinkrezeptors GPR39 in Mäusen zu abnormaler trabekulärer Knochenarchitektur, und erhöhter kortikaler Knochenbrüchigkeit aufgrund eines hohen Mineral-zu-Matrix Verhältnisses führt. Hierbei basierte der Phänotyp auf einer defekten Kollagendeposition, verminderter Kollagenstabilität und veränderter Knochenmineralisation.In unserem kollaborativen Projekt wollen wir nun die Rolle von Zink in der Knochenstruktur/-Komposition untersuchen und feststellen, ob der Verlust der Zinkregulation eine verminderte Knochenzellfunktion mit verringerter Knochenbrüchigkeit zur Folge hat. Hierfür werden wir geschlechtsunabhängige Untersuchungen an Mäusen mit Mutationen in verschiedenen Zinktransportern (ZIP14 und GPR39) unter Zinksupplementierung durchführen und eine komplette Knochenmatrixsanalyse durchführen. Der molekulare Mechanismus der Kollagenstabilität und der Beteiligung von Zink-abhängigen Metalloproteinasen wird in osteoblastären Zellkulturen im Hinblick auf die Knochenmatrixformation untersucht. Zuletzt streben wir Untersuchungen an human Knochenbiopsien von Osteoporose und Osteogenesis Imperfecta Patienten an, um die Erkenntnisse aus Tiermodel und Zellkultur abzugleichen.Wir sind davon überzeugt, dass unsere sich ergänzenden Expertisen in Tierversuchen und molekularen Analysen (Israel), sowie Knochenkompositionsanalysen und humaner Studien (Deutschland) eine umfassende Erforschung des Themas ermöglicht. Wir erhoffen uns Aussagen zu einer unterstützenden Zinksupplementation, als auch die Identifikation therapeutischer Ziele im Bereich der Kollagenstabilität und Knochenbrüchigkeit treffen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Belgien, Israel
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Dr. Gretl Hendrickx, Ph.D.; Professor Dr. Wim van Hul
• ausländischer Mitantragsteller: Dr. Noam Levaot, Ph.D.