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Projekt
Analyse der Tumor-induzierten Verfettung von Osteozyten als Mechanismus des beeinträchtigen osteozytären Netzwerks in der Knochenmetastasierung
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Björn Busse; Professorin Dr. Martina Rauner
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Hämatologie, Onkologie
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491714596
Osteozyten sind die häufigsten Zellen im Knochen. Über ein lakunar-kanalikuläres Netzwerk (LCN) sind die Osteozyten global miteinander verbunden und bilden das mechanosensitive Kommunikationssystem des Knochens. Osteozyten reagieren auf mechanische Reize und orchestrieren Umbauvorgänge im Knochen, die durch knochenaufbauende Osteoblasten und knochenabbauende Osteoklasten umgesetzt werden. Aktuelle Studien deuten auf wechselseitige Effekte zwischen Osteozyten und Tumorzellen hin. Über die exakten Wirkmechanismen und die Beeinträchtigung des mechanosensitiven Verhaltens durch Tumorentitäten ist jedoch bislang wenig bekannt. In der ersten Förderperiode haben wir murine Knochenmetastasierungsmodelle für Brust- und Prostatakrebs untersucht und dabei strukturelle und kompositionelle Parameter von Osteozyten identifiziert, die charakteristisch für osteosklerotische und osteolytische Läsionen sind. Diese Veränderungen, einschließlich einer verminderten Osteozytenvitabilität und -konnektivität deuten auf eine Beeinträchtigung der Knochen-Mechanosensitivität hin. Darüber hinaus zeigten unsere in vitro Studien, dass osteozytenähnliche MLO-Y4-Zellen in der Gegenwart von RM1 Prostatakrebszellkulturüberständen deutliche metabolische Veränderungen und einen adipogenen Phänotyp aufweisen, der durch Lipidakkumulation gekennzeichnet ist. Für die zweite Förderperiode haben wir daraus schlussfolgernd die Hypothese formuliert, dass aufgrund der Lipidakkumulation in Osteozyten und dem beeinträchtigen LCN die Mechanosensitivität und Kommunikation des Osteozytennetzwerks während Knochenmetastasierungsprozessen beeinträchtigt sind. Um dies mechanistisch zu untersuchen, haben wir drei Arbeitspakete formuliert: (I) in vitro: Analyse der Mechanismen, die nach Behandlung mit RM1-Überständen zur Osteozytensteatose führen, und Charakterisierung des Einflusses der Steatose auf die Knochenumbau-Orchestrierungsfähigkeiten der Osteozyten, (II) in vivo: Visualisierung von Lipidtröpfchen und Organellen im Osteozyt und dem LCN, die mit dem Fettstoffwechsel während der Prostatakrebsknochenmetastasierung zusammenhängen sowie die Untersuchung des Einflusses von Tumorzellen auf die Fähigkeit von Osteozyten auf mechanische Reize zu reagieren und III) in einem translationalen Ansatz Daten aus den Tierversuchen mit Analysen von humanem Biopsiematerial aus Knochenmetastasen von Patienten mit Prostatakrebs zu validieren. Dieses Projekt wird detaillierte Einblicke zu den komplexen Stoffwechselveränderungen bei Metastasierungsprozessen in Osteozyten liefern und neue Ultrastrukturmerkmale identifizieren, die die Funktion der Grenzfläche zwischen Osteozyten und Tumorzellen beschreiben. Diese Analysen können auf bislang unbekannte molekulare Mechanismen hindeuten, die als Ansatzpunkte dienen können maligne Gewebeveränderungen zu verhindern.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
