Intravaskulärer Crosstalk von Interleukin-6 und therapeutischen Glukokortikoiden bei SARS-CoV2 Infektion

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Fred Schaper; Professorin Dr. Dagmar Wirth
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491828060

SARS-CoV2 ist hochinfektiös und verursacht die Krankheit COVID-19. 10-20 % der mit SARS-CoV2 infizierten Patienten entwickeln schwerwiegende Symptome. Bei diesen Patienten kann SARS-CoV2 einen Zytokinsturm auslösen, der zum lebensbedrohlichen Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) führt. Unter den freigesetzten Zytokinen korreliert das proinflammatorische Interleukin-6 (IL-6) stark mit COVID-19 und sagt den Schweregrad von COVID-19 voraus. Systemische vaskuläre Komplikationen stellen bei kritisch kranken COVID-19-Patienten ein wesentliches Risiko dar. Die Expression von SARS-CoV2-Eintrittsfaktoren auf Gefäßzellen in praktisch allen Organen lässt vermuten, dass Gefäßschädigungen die Folge einer lytischen Virusinfektion dieser Zellen sein könnten. Auch eine systemisch erhöhte Konzentration von IL-6 kann einen Funktionsverlust von nicht infizierten Gefäßzellen bedingen. Darüber hinaus kann SARS-CoV2 die IL-6-Signaltransduktion lokal beeinflussen, indem es die Expression und Freisetzung von IL-6-Rezeptor-Untereinheiten und IL-6 selbst kontrolliert. Welche dieser Mechanismen die SARS-CoV2-indzuzierten Gefäßschädigungen maßgeblich vermitteln ist unklar. Die vermeintliche Rolle von IL-6 bei der Entwicklung von COVID-19 ist die Grundlage für mehrere laufende klinische Studien mit zugelassenen Medikamenten, die entweder die IL-6-Funktion extrazellulär hemmen oder in die intrazelluläre IL-6-Signalverarbeitung eingreifen. Die molekularen Mechanismen und patho¬physio-logischen Konsequenzen von IL-6 und die Ursachen der vaskulären Schädigung bei COVID-19 müssen jedoch noch geklärt werden.Vorläufige Ergebnisse einer klinischen Studie zeigen, dass die Behandlung von bestimmten Patientengruppen mit immunsuppressiven Glukokortikoiden (GC) die Todesrate reduzieren kann. Bemerkenswert ist, dass sowohl die extrazelluläre als auch die intrazelluläre IL 6 Signaltransduktion durch GC beeinflusst werden und umgekehrt IL-6 die GC Signaltransduktion beeinflusst. Um den zunehmenden Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit der GC-Behandlung von COVID-19 und möglicher (unerwünschter) Auswirkungen von GCs auf das vaskuläre System zu begegnen, müssen die molekularen Mechanismen der GC-Wirkung in SARS-CoV2-infizierten Zellen und der Crosstalk von Glukokortikoiden und IL-6 aufgeklärt werden. Ziel dieses Projekts ist es, profunde translationale Kenntnisse über die molekularen Mechanismen und pathophysiologischen Konsequenzen von IL-6 und GC in SARS-CoV2-infizierten und nicht infizierten Gefäßzellen zu gewinnen. Zu diesem Zweck werden wir hoch definierte 2D- und 3D-in-vitro-Gefässmodelle und Einzelzellanalysen nutzen, um die Folgen der SARS-CoV2-Infektion in den beiden integralen Gefäßzelltypen, Endothelzellen und glatten Muskelzellen, zu definieren. Die erzielten Ergebnisse werden in ein besseres Verständnis der SARS-CoV2-Infektion resultieren und die gezielte Entwicklung von Therapieansätzen zur Bewältigung von COVID-19 vorantreiben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Anna Dittrich