Molekulare Maschinen in der Membranproteinbiogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Feige, seit 4/2023
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Strukturbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491930377

Membranproteine bilden fast ein Drittel des menschlichen Proteoms. Da Membranproteine in Zellmembranen integriert werden müssen, unterliegen sie strenger Qualitätskontrolle von zellulären Chaperonnetzwerken. Das Zusammenspiel verschiedener Chaperone bei der Qualitätskontrolle topologisch sehr vielfältiger Membranproteine ist nicht gut erforscht. Vielfältige Studien in den letzten Jahren haben gezeigt, dass der endoplasmatic reticulum membrane protein complex (EMC), eine zentrale Position in der Biogenese von Membranproteinen am ER einnimmt. Ferner ergaben gezielte Studien in verschiedenen Modellorganismen, dass EMC gemeinsam mit bekannten ER Faktoren kooperiert um Biogenese, Faltung und Abbau von Membranproteinen zu gewährleisten. Dieses Modell des EMC:Kofaktor Zusammenspiels bietet sich an um die Abhängigkeit topologisch diverser Klientenproteine von EMC zu erklären, jedoch fehlt diesem bislang eine biochemisch fundierte Grundlage. Im Rahmen dieses Projektes werden wir die Funktion dreier EMC:Kofaktor Paare mittels eines interdisziplinären Ansatzes ergründen. Das Projekt wird dabei stark von den Synergien der beiden Partnerlabore profitieren. Dabei fokussieren wir uns auf drei membranständige ER Faktoren mit etablierter Funktion: das Lektin CNX, die P5A ATPase und die E3 Ubiquitinligase gp78. Innerhalb dreier Teilprojekte werden wir uns mit komplementären Methoden den biochemischen Mechanismen der EMC:Kofaktor Kooperation widmen. Im ersten Teilprojekt werden wir mittels Massenspektrometrie und crosslinking in Zellkultur die Interaktionsflächen von EMC:Kofaktorkomplexen bestimmen. Das zweite Teilprojekt wird sich der in vitro Rekonstitution und Strukturaufklärung von EMC:Kofaktorkomplexen mittels Kryoelektronenmikroskopie widmen. Das dritte Teilprojekt setzt den Fokus auf das Ergründen von EMC:Kofaktor Funktionen im zellbiologischen Kontext. Da zahlreiche menschliche Krankheiten auf die Fehlfaltung von Membranproteinen zurückzuführen sind, werden unsere Erkenntnisse einen wichtigen Beitrag leisten zu verstehen, wie zelleigene Mechanismen zur Gewährleistung korrekter Membranproteinfaltung funktionieren aber auch versagen können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Bastian Braeuning, bis 3/2023