Biophysikalische Mechanismen der Dissemination von Toxoplasma gondii mittels migratorischer Immunzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Renkawitz; Professor Dr. Benedikt Sabass
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 492014049

Nach dem Eindringen in mehrzellige Wirtsorganismen verbreiten sich Parasiten wie Toxoplasma gondii (T.gondii) durch das Gewebe. Im Inneren des Wirts treffen sie auf enge Gewebeporen, große zu durchwandernde Distanzen, und labyrinthartige extrazelluläre fibrilläre Netzwerke. Um diese Herausforderungen zu überwinden, können Parasiten in migrierende Wirtszellen eindringen, um intrazellulär transportiert zu werden. T.gondii (Phylum Apicomplexa) ist ein gut untersuchter Modellparasit, der wandernde Immunzellen kapert und sich deren Fähigkeiten zunutze macht, Gewebebarrieren zu überwinden und schnell im Wirt umher zu migrieren. Darüber hinaus repliziert T.gondii in intrazellulären parasitophoren Vakuolen und verwandelt so Immunzellen in "trojanische Pferde". Obwohl zunehmend molekularbiologische Daten zum parasitären Immunzell-Hijacking verfügbar sind, sind wesentliche biophysikalische Aspekte des Trojanisches-Pferd-Mechanismus gegenwärtig noch fast völlig ungeklärt. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass infizierte Immunzellen in der Lage sind, trotz einer großen, sperrigen Parasiten-"Fracht" durch außerordentlich enge Poren zu wandern. Die Parasiten werden dabei durch eine delikate, aber extrem widerstandsfähige Anatomie der parasitophoren Vakuole geschützt, die ein dynamisches Aktinnetzwerk enthält und von einem käfigartigen Mikrotubuli-Netzwerk umgeben ist. Wie die Fortbewegung des Wirt-Parasit-Systems angetrieben wird, wie sie an die Fracht angepasst ist und wie das aktive Vakuolensystem seine Schutzfunktion und mechanische Belastbarkeit erhält, ist nicht bekannt. Diese Wissenslücke soll durch die Kombination unserer Expertise in experimenteller und theoretischer Methodik geschlossen werden. Um die biophysikalischen Prinzipien des Immunzell-Hijacking durch T.gondii zu verstehen, werden wir anspruchsvolle Mikroskopietechniken (STED, STORM, TIRF), speziell angefertigte Mikrokanäle und 3D-Matrizen, Parasiten- und Immunzellmutanten (Zytoskelett-Komponenten), mechanische Messungen (Traction Force Mikroskopie, Mikropipettenaspiration) und mathematische Modelle für die viskoelastische Antwort der Vakuole und zur Beschreibung der Zellmigration einsetzen. Die Arbeit wird Konstruktionsprinzipien und die Dynamik des Immunzelle-Parasiten Systems aufklären, eine mögliche Synchronisation der mechanischen Aktivität von Wirt und parasitophorer Vakuole untersuchen, und die Rolle der mechanischen Adaption für den optimalen Transport der Parasitenfracht aufdecken. Im größeren Zusammenhang gesehen, werden die zu entschlüsselnden biophysikalischen Mechanismen zum Verständnis unterschiedlicher parasitärer Strategien beitragen und erklären, wie ein optimiertes biologisches System zum organismusweiten Transport großer Fremdkörper funktionieren kann.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2332: Physik des Parasitismus
• Mitverantwortlich: Dr. Javier Periz, Ph.D.