Frühe stochastische Assemblierung als molekulare Grundlage einer robuster Ausbildung Aktiver Zonen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Astrid G. Petzoldt; Professor Dr. Stephan J. Sigrist
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453877723

Während der Entwicklung ist die Bildung präsynaptischer Aktiver Zonen (AZs) – spezialisierter Strukturen, die die Freisetzung synaptischer Vesikel steuern – in richtiger Anzahl, Größe und räumlicher Verteilung essenziell für die Etablierung funktioneller neuronaler Schaltkreise. Obwohl zentrale molekulare Komponenten des AZ-Gerüsts identifiziert wurden, bleibt weitgehend ungeklärt, wie das Nervensystem die AZ-Bildung flexibel an intrinsische Faktoren wie das Entwicklungsstadium oder extrinsische Einflüsse wie Temperatur anpasst. Unsere aktuellen Arbeiten deuten darauf hin, dass die AZ-Bildung einem zweiphasigen Mechanismus folgt: einer anfänglich stochastischen „Seeding“-Phase, in der potenzielle AZs entstehen, gefolgt von einer selektiven Stabilisierungsphase, in der eine Teilmenge dieser Strukturen weiter reift. Intravitalmikroskopische Aufnahmen von EGFP-markiertem Liprin-α in immobilisierten Drosophila-Larven zeigen, dass solche „Seeding“-Stellen spontan auftreten und innerhalb weniger Minuten wieder verschwinden können. Nur einzelne Seeding-Stellen rekrutieren zusätzliche AZ-Komponenten wie Bruchpilot (BRP) und entwickeln sich zu funktionellen Synapsen. Ergänzende computergestützte Modellierungen (Projekt Z, Reifenstein/Kleist; Manuskript in Vorbereitung) stützen die Hypothese, dass die Stabilisierungsraten dynamisch angepasst werden – abhängig von der Verfügbarkeit und Konkurrenz um zelluläre Ressourcen. Dieser Mechanismus, der zunächst permissiv und stochastisch, anschließend selektiv und restriktiv agiert, könnte die Grundlage für eine robuste und gleichzeitig adaptive AZ-Entstehung darstellen. Eine solche Dynamik würde die Widerstandsfähigkeit des Systems gegenüber Entwicklungsstörungen und Umweltfaktoren wie Temperaturschwankungen erhöhen, indem sie eine kontextabhängige Optimierung der Synapsenbildung ermöglicht. Wir haben zwei molekulare Module identifiziert, die an dieser adaptiven Regulation beteiligt sind: (i) Myo15, ein Myosin mit MyTH4-FERM-Domäne, das das lokale Zytoskelett und möglicherweise die Verteilung präsynaptischer Komponenten moduliert (Labor Petzoldt), und (ii) die Polaritätskinasen Par-1/aPKC, die gemeinsam mit dem PP1-Spinophilin-Komplex und dem neu identifizierten Rab3-GAP Blobby eine präzise und robuste Reifung Aktiver Zonen ermöglichen (Labor Sigrist). Diese Module stehen im Zentrum des beantragten Projekts und sollen in ihrer Funktion, Regulation und Relevanz für adaptive Synapsenbildung systematisch untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5289: Von Impräzision zu Robustheit in der Assemblierung Neuronaler Schaltkreise