Verbesserung des Graft-versus-Leukämie Effekts durch therapeutische Beeinflussung von metabolischen Interaktionen zwischen Tumorzellen und Immunzellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Petya Apostolova
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 492259164

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine maligne Erkrankung, die sich durch eine unkontrollierte Proliferation von Myeloblasten im Knochenmark auszeichnet und bei den meisten Patienten zu einem aggressiven klinischen Verlauf führt. Eine wichtige potenziell kurative Therapieoption ist die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation, bei der T-Zellen vom Fremdspender die Leukämiezellen immunologisch kontrollieren (Graft-versus-Leukämie, GVL Effekt). Trotz des GVL Effekts entwickelt ein erheblicher Teil der Patienten ein Rezidiv. Das AML Rezidiv kann durch die Gabe von T-Lymphozyten vom Spender (sog. DLI), in Kombination mit zytotoxischen Medikamenten, behandelt werden. Der Erfolg dieser Therapie ist allerdings limitiert. Ein möglicher Mechanismus, der dazu führt, dass AML Zellen die Immunantwort umgehen können, ist ein veränderter Stoffwechsel, der durch Selektionsdruck nach Chemotherapie und Transplantation entsteht. Metabolische Prozesse, die für therapieresistente AML Zellen essenziell sind, können neue therapeutische Möglichkeiten zur Verbesserung des GVL Effekts darstellen.In vorläufigen Experimenten habe ich beobachtet, dass Chemotherapie-resistente AML Zellen eine erhöhte Menge von bestimmten Metaboliten aufwiesen. Dazu gehörten das Endmetabolit des Hexosamin Biosynthese Stoffwechsels, UDP-GlcNAc, welches wichtig für die post-translationale Modifikation von Proteinen ist, sowie die energiereichen Metaboliten Kreatin und Kreatinphosphat. Ferner konnte ich zeigen, dass die erhöhte Konzentration von Kreatin durch eine erhöhte Aufnahme aus der Umgebung zustande kam. Auch T-Lymphozyten akkumulierten zunehmend Kreatin während ihrer Entwicklung zu Effektorzellen. Eine Deletion des Kreatin-Transporters SLC6A8 reduzierte ihre pro-inflammatorische Zytokinproduktion. Die Ziele dieses Projektes sind: (i) die Rolle vom Kreatin-Stoffwechsel in AML und T-Zellen für den GVL Effekt zu untersuchen; (ii) Möglichkeiten zu testen, den GVL Effekt durch Modulation des Hexosamin Biosynthese Stoffwechsels oder der Proteinglykosylierung zu stärken; (iii) die Bedeutung von Mutationen in Onkogenen und der Art der AML Behandlung auf die metabolischen Wechselwirkungen zwischen AML und T-Zellen zu definieren. In diesem Projekt werden in vitro und in vivo Leukämiemodelle mit CRISPR-Cas9-basiertem Knockdown und Plasmid-induzierter Überexpression kombiniert. Die Analysen werden mittels Flüssigkeits-Chromatographie mit Massenspektrometrie, RNA Sequenzierung, Durchflusszytometrie und funktionellen metabolischen Assays durchgeführt. Das Projekt wird durch Prof. Erika Pearce an der Johns Hopkins University School of Medicine mittels wissenschaftlicher Expertise und technischer Ausstattung unterstützt. Das langfristige Ziel dieses Projekts ist es, neue pharmakologische Strategien für die Beeinflussung von metabolischen Wechselwirkungen zwischen AML und T-Zellen zu finden, mit dem Ziel, den GVL Effekt zu verbessern und dauerhafte AML Remissionen zu erreichen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Erika Pearce, Ph.D.