Mechanismen der Lymphomagenese und therapeutische Ansätze beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom mit SGK1/TET2-Mutationen.

• Antragsteller: Dr. Benedikt Pelzer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 492271820

Die Therapie des DLBCL ist nach wie vor eine Herausforderung, insbesondere bei rezidivierter oder refraktärer Erkrankung. Salvage Therapien, einschließlich platinsalzbasierter Regime und konsolidierender autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation, sowie CAR-T-Zelltherapie führen oft nicht zu dauerhaftem Krankheitsansprechen. Darüberhinaus ist ein signifikanter Anteil der Patienten aufgrund von Alter und Komorbiditäten nicht für diese intensiven Therapieregime geeignet.Jüngste genomische Ansätze haben zur Charakterisierung verschiedener DLBCL-Cluster geführt, die unterschiedliche pathogene Merkmale und ein unterschiedliches Überleben aufweisen. Eine dieser Gruppen sind SGK1/TET2 compound-mutierte DLBCLs, genannt ST2-DLBCL, die trunkierende Mutationen in den entsprechenden Genen aufweisen. Obwohl sie im Vergleich zu anderen DLBCL-Subgruppen ein besseres Überleben aufweisen, erliegen immer noch 20 bis 30 % der Patienten ihrer Krankheit. Anders als z. B. bei DLBCLs des MCD-Clusters wurde für ST2-DLBCL kein Mechanismus für die Lymphomagenese evaluiert. Andere Mutationen, die diesem Cluster zugeordnet sind, sowie GSEA deuten auf einen veränderten Stoffwechsel mit einer Verlagerung hin zur Glykolyse, sowie auf eine dysregulierte Signalübertragung in BCR- und NF-κB-Signalwegen, oft in einer Ca2+-abhängigen Weise. Wir vermuten, dass SGK1- und TET2-Verlust die Ca2+-Homöostase in den Mitochondrien stört, was zu einer Verminderung pro-apoptotischer Signale führt. Basierend auf diesen Überlegungen schlagen wir drei spezifische Vorhaben vor:Ziel 1: Entwicklung von in vitro- und in vivo-Modellen für SGK1/TET2-Mutation bei DLBCLs zur Evaluation der LymphomageneseZiel 2: Identifizierung von Zielmolekülen in SGK1/TET2-mutierten DLBCLs durch RNA-Sequenzierung, Phosphoproteomik und CRISPR/Cas9-Loss-of-Function-ScreensZiel 3: Evaluierung des BCR-induzierten Ca2+-Signalweges in SGK1/TET2 compound-mutierten DLBCLs in vitro. Diese Ziele testen insbesondere die Hypothesen, dass 1) CRISPR-entwickelte Zelllinien und ein autochthones Mausmodell des ST2-DLBCLs als experimentelle Plattform dienen können, um transskriptomische und phosphoproteomische Veränderungen in der Lymphomagenese aufzuklären, und 2) ST2-DLBCL Ansätze für zielgerichtete Therapien bergen können, aufgrund von 3) veränderten BCR-, NF-κB- und Ca2+-Signalwegen, die zu Veränderungen im Stoffwechsel und der mitochondrialen Homöostase führen. Insgesamt werden die vorgeschlagenen Experimente die Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien für SGK1/TET2-veränderten DLBCL beeinflussen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ari Melnick