p62/SQSTM1 als Regulator der Stoffwechselachse im metastasierten Bauchspeicheldrüsenkrebs

• Antragsteller: Dr. Kivanc Görgülü, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 492436553

Das Pankreaskarzinom (PDAC) ist immer eine der tödlichsten Tumorerkrankungen. Die ausgeprägte bindegewebige, sogenannte desmoplastische Reaktion macht metabolische Anspassungsprozesse während der Krebsentstehung und Metastasierung erforderlich. Unter niedrigem Nährstoff- und Sauerstoffgehalt setzen PDAC-Zellen Überlebensmechanismen einschließlich der Aktivierung der Autophagie in Gang. Gerade die Autophagie rückte daher in den letzten zehn Jahren als therapeutische Zielstruktur in den Mittelpunkt, allerdings ohne großen Erfolg. Eine therapeutische Effizienz erfordert die Fokussierung auf gezielte Autophagieregulatoren der PDAC-Entwicklung und -Metastasierung.Die Analyse von Patientenproben hat gezeigt, dass eine reduzierte p62/SQSTM1-Expression mit dem Stadium der Krankheit korreliert. In p62 defizienten Mausmodellen und Zelllinien, die eine Kras Mutation aufweisen, beobachteten wir eine erhöhte Tumor- und Metastasierungsinzidenz. Isolierte murine Pankreaskrebszellen, denen p62 fehlte, wiesen eine verringerte Proliferation und Koloniebildungskapazität auf. Diese langsam proliferierenden p62-defizienten Krebszellen zeigten in vivo eine erhöhte metastatische Aussaat. Ein RPPA-Assay zeigte, dass ein p62-Mangel eine Veränderung der mitochondrialen Morphologie impliziert. Die Transmissionselektronenmikroskopie zeigte, dass der Verlust von p62 zu einer deutlichen Schwellung der Mitochondrien im Zuge einer erhöhten Glykolyse führt.Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wollen wir herausfinden, wie p62 Stoffwechselveränderungen reguliert, die die metastatische Ausbreitung des Bauchspeicheldrüsenkrebs beeinflussen. Mit den in-vivo-Ergebnissen wollen wir tiefer gehende Analysen vornehmen, um den Zusammenhang von p62 und den damit zusammenhängenden Stoffwechselwegen mit der Metastasierung aufzudecken. Das Verständnis der Rolle von p62 und seiner Auswirkungen auf die metabolischen Abhängigkeiten im Bauchspeicheldrüsenkrebs soll uns dabei helfen, therapeutische Zielstrukturen und Angriffspunkte zur Behandlung der metastatischen Erkrankung zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen