Manipulation der Monobactam-Biosynthese zur Erzeugung neuartiger β-Lactam-Antibiotika

• Antragsteller: Dr. Lukas Kahlert
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 492438365

β-Lactam-Antibiotika sind in der WHO-Modellliste der wichtigsten Arzneimittel verzeichnet und stellen ein unverzichtbares Instrument zur Behandlung bakterieller Infektionen dar. Die sich stetig erweiternde bakterielle Resistenz stellt jedoch eine ernsthafte Bedrohung für die medizinische Gemeinschaft dar und erfordert die Entwicklung neuer β-Lactam-Derivate. Monobactame, eine Unterklasse von β-Lactam-Antibiotika, zeichnen sich durch ihre intrinsische Stabilität gegenüber Metallo-β-Lactamasen aus, die die meisten klinisch verwendeten β-Lactam-Antibiotika unwirksam machen. Alle Monobactame (zugelassen oder in klinischen Studien) werden vollständig synthetisch hergestellt. Die jüngste Entdeckung des ersten bakteriellen biosynthetischen Genclusters, das für die Produktion des Monobactams Sulfazecins verantwortlich ist, bietet ein vielversprechendes Ziel für die Erzeugung neuer Monobactame mittels Bioengineering und semi-synthetischer Chemie. Das Grundgerüst von Sulfazecin wird aus drei Aminosäurebausteinen durch zwei Multidomänenenzyme hergestellt und weiter modifiziert, um das endgültige β-Lactam-Produkt zu ergeben. Vorläufige Studien zeigen, dass die Biosynthesemaschinerie auch ein Strukturanalogon des dritten Aminosäurebausteins verarbeiten kann, wobei ein Sulfacezinanalogon hergestellt wird das einen zusätzlichen Methylsubstituenten am β-Lactamkern aufweist. Von synthetischen Monobactamen ist bekannt, dass die Substitution an dieser Position die Hydrolysestabilität dramatisch erhöht. Die Promiskuität jedes Enzyms der Biosynthesemaschinerie gegenüber diesem Substratanalogon birgt ein enormes Potenzial für die Erzeugung neuer Monobactame durch grüne Chemie (Fermentation). Gezielte Mutationen innerhalb definierter Teile der beteiligten Biosyntheseenzyme, basierend auf Kristallstrukturen, sollen das Spektrum der eingebauten Bausteine ​​erweitern und manipulieren um neuartige Monobactam-Produkte ergeben. Die anschließende chemische Seitenkettenmodifikation soll die strukturelle Vielfalt noch weiter erhöhen. Die Substratpromiskuität / -spezifität der mutierten Enzyme kann entweder in vivo oder in vitro bewertet werden. Bioassays werden das Potenzial neuartiger Monobactame bewerten.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Craig A. Townsend