Aufklärung der physiologischen Funktion(en) von Panx3, einem Gen mit spezifischer Expression in Knochen-bildenden Osteoblasten

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Keller, Ph.D.; Professor Dr. Thorsten Schinke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 492686146

Knochenbildung, vermittelt durch Osteoblasten, ist essentiell für Entwicklung, Wachstum, Remodellierung und Regeneration des Skeletts. Dieser Prozess hängt von der Bereitstellung großer Energiemengen ab, und Osteoblasten sind hierbei hauptsächlich auf die Verfügbarkeit von Glukose angewiesen. Darüber hinaus haben genetische Untersuchungen in den letzten 20 Jahren gezeigt, dass Knochen auch als endokrines Organ fungiert, und dass Osteoblasten zu verschiedenen Stadien der Differenzierung hormonelle Regulatoren der Phosphat- und Glukose-Homöostase freisetzen. Die Relevanz der Energie-Metabolismus-Regulation durch von Osteoblasten freigesetzte Moleküle wird allerdings noch immer diskutiert, und die zugrundeliegende Komplexität ist noch nicht vollständig verstanden.Wir haben zuvor eine potentielle Rolle von Panx3, einem Transmembran-Protein mit vorwiegender Expression in Osteoblasten, in der Verbindung von Knochenbildung und Energie-Metabolismus identifiziert. Insbesondere konnten wir zeigen, dass eine Panx3-Defizienz in neugeborenen Mäusen nicht nur in einer gestörten Skelett-Entwicklung resultiert, sondern auch in Hypoglykämie. Weitere Experimente zeigten auf, dass Panx3-defiziente Osteoblasten erhöhte intrazelluläre ATP-Konzentrationen aufweisen, was eventuell einen Energie-Überschuss vortäuscht und die Expression metabolisch relevanter Gene reduziert. Ein weiteres Schlüssel-Ergebnis war, dass neugeborene Panx3-defiziente Mäuse einen erhöhten hepatischen Glykogen-Gehalt aufwiesen, obwohl Panx3 in der Leber nicht exprimiert wird. Letztlich konnten wir zeigen, dass Panx3 relevant für die Knochenregeneration ist, ein Prozess, der mit Änderungen der Blut-Glukosespiegel und der Expression metabolischer Marker in Leber und Fettgewebe einherging.Zusammengefasst weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass Panx3-Defizienz die Osteoblasten-Aktivität in Phasen mit exzessiver Knochenbildung beeinträchtigt, d.h. während Entwicklung, Wachstum und Heilung des Skeletts, und dass Panx3-Defizienz zusätzlich die Glukose-Homöostase stört, bedingt durch veränderte metabolische Funktionen der Leber. Da unsere bisherigen Daten auch einige Fragen aufwerfen, möchten wir nun weitere Analysen durchführen, um die molekularen Funktionen von Panx3 in der Skelett-Entwicklung und im Energie-Metabolismus zu definieren. Erstens werden wir eine detaillierte Phänotypisierung von Mäusen mit ubiquitärer oder Zell-spezifischer Panx3-Inaktivierung während der skelettalen Entwicklungs- und Wachstums-Phase vornehmen. Da wir in adulten Panx3-defizienten Mäusen keine deutlichen Pathologien detektieren konnten, werden wir diese zweitens nach genetischer Aktivierung der Knochenbildung sowie nach Induktion der Knochenregeneration untersuchen. Drittens werden wir, im Hinblick auf ein molekulares Verständnis der beobachteten Phänotypen, primäre Wildtyp- und Panx3-defiziente Zellen untersuchent, was auch unvoreingenommene Transkriptom-Analysen beinhaltet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Kanada
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Silvia Penuela