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Projekt
KIAA1199 und der Hyaluronsäure-Signalweg: ein vielversprechender therapeutischer Ansatz für glomeruläre Erkrankungen
Fachliche Zuordnung
Nephrologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 492766284
Die Glomerulosklerose (sekundäre FSGS) ist die gemeinsame Endstrecke der meisten Nierenerkrankungen, die zu einer chronisch-progressiven Niereninsuffizienz (CKD) führen. Weltweit sind 5-10% der Bevölkerung betroffen. Die CKD ist einer der wichtigsten unabhängigen Risikofaktoren für kardiovaskuläre Folgeerkrankungen und vorzeitigem Tod. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass die CKD überwiegend von aktivierten Parietalzellen im Rahmen einer sekundären FSGS vermittelt wird, und wir haben deshalb die Aktivierung dieser Zellen als ein neues therapeutisches Ziel vorgeschlagen. Von mehreren internationalen und unabhängigen Forschungsgruppen wurde in präklinischen Studien gezeigt, dass eine Hemmung des Kollagen-Rezeptors DDR1 eine FSGS sehr effektiv verhindern kann. Die Entwicklung eines spezifischen DDR1 Hemmstoffs hat sich jedoch als technisch schwierig/unmöglich erwiesen. In unseren gemeinsamen Vorarbeiten haben wir deshalb den möglichen Wirkmechanismus von DDR1 in der Niere näher untersucht. Wir konnten zeigen, dass DDR1-Aktivierung die Expression der Hyaluronidase KIAA1199 induziert. Wir zeigen, dass dieses Enzym Hyaluronsäure-Fragmente mit einer spezifischen und ungewöhnlichen Moleküllänge von ca. 50 kDa generiert (i.e. intermediate HA = intHA). Unsere Pilotdaten deuten an, dass diese intHA Fragmente sehr wahrscheinlich einen Schlüsselreiz in der FSGS spielen, am ehesten über die Aktivierung von Parietalzellen. Der hier beantragte Verbund bringt ein interdisziplinäres Team aus Spezialisten zusammen: Einen Kristallographen, um hochspezifische small-molecule Inhibitoren zu identifizieren (A.C.). Einen Grundlagenwissenschaftler mit langjähriger Erfahrung mit der Biologie von Hyaluronsäuren (J.S.). Humanmediziner und Experten für die FSGS mit Expertise in transgenen Tiermodellen (H.H., H.S., M.M.) sowie eine Nephropathologin (S.M.) für präklinische Experimente an Humanbiopsien. Und schliesslich einen Pharmakologen mit langjähriger Erfahrung mit dem DDR1-Signalweg und drug development (M.P.).Unsere ausgiebigen Vorarbeiten sind in engem wissenschaftlichem Austausch generiert worden. Dies zeigt den hohen Mehrwert unseres Verbunds und lässt die begründete Hoffnung zu, dass aus diesem Projekt nicht nur ein bedeutsamer Beitrag zum Verständnis der Biologie der Hyaluronsäure in Erkrankungen zu erwarten ist. Wir sind zuversichtlich, dass es unserem Verbund gelingen kann, einen bereits bekannten hoch-wirksamen Signalweg (DDR1) für eine klinische Anwendung in der FSGS zugänglich zu machen (direkte translationale Anwendung).
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
Internationaler Bezug
Schweiz, Spanien
Partnerorganisation
Schweizerischer Nationalfonds (SNF)
Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner
Dr. Andrea Cavalli, Ph.D.; Professorin Dr. Solange Moll, Ph.D.; Professor Dr. Marco Prunotto
