Die Rolle des PAPP-A/IGFBPs/IGF-1/-2 Signaltransduktionswegs bei der chronischen Rhinosinusitis

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Sarina Müller
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 492894902

Die chronische Rhinosinusitis mit Polypen (CRSwNP) ist eine chronische Erkrankung, die mit hohen sozioökonomischen Kosten einhergeht. Die Pathogenese der Erkrankung ist trotz vermehrter Forschung in den letzten Jahren nicht geklärt. Pappalysin-1 (PAPP-A) konnte in Vorarbeiten der Arbeitsgruppe der Antragstellerin als vielversprechender Biomarker für Zellwachstum bei der CRSwNP identifiziert werden. PAPP-A ist bis dato in der Rhinosinusitisforschung noch nicht vorbeschrieben, von anderen Erkrankungen ist jedoch seine Verbindung zur IGFBP/IGF sowie der MEK/ERK und der PI3K/Akt Achse bekannt. Das zentrale Ziel dieses Antrags ist die Untersuchung des PAPP-A/IGFBPs/IGF-1/-2 Signaltransduktionswegs im Hinblick auf die Pathogenese der CRSwNP sowie der Findung neuer medikamentöser Ansätze für die CRSwNP. Der Antrag wird in drei Arbeitspakete (APs) gegliedert, um dieses zentrale Ziel zu erreichen. AP1 beschäftigt sich mit der näheren Charakterisierung des PAPP-A/IGFBPs/IGF-1/-2 Signaltransduktionswegs. Durch Überexpression/knock out/known down von PAPP-A werden in 2D Epithel- und Fibroblastenzellkulturen in CRSwNP und Kontrollpatienten Änderungen in Proteinen und mRNA, die größtenteils pro-proliferative Marker darstellen, sowie die Proliferation/Vitalität der Zellkultur bestimmt. Hierdurch wird der Signalweg um PAPP-A weiter untersucht und es werden zugleich potenzielle Ansatzpunkte für Medikamente erarbeitet. In AP2 wird die Pathogenese der CRSwNP im Hinblick auf die Fragestellung der interzellulären Zellkommunikation untersucht. Die Zellkulturen der Kontrollpatienten aus dem ersten AP werden hierzu als Basis verwendet. Diese werden mit Exosomen, die einerseits aus Nasensekret von CRSwNP Patienten, andererseits aus 3D air-liquid-interface (ALI) Zellkulturen der gleichen Patienten isoliert werden, transfiziert. Die Veränderungen der gesunden Zellen nach Transfektion mit den pathologischen Exosomen werden im Sinne einer Messung der Proteine/mRNA des PAPP-A/IGFBPs/IGF-1/-2 Signalwegs und der Zellproliferation/Vitalität bestimmt. In diesem AP wird somit nicht nur Fragen zur interzellulären Kommunikation beantwortet, sondern auch weitere Schlüsselstellen des PAPP-A/IGFBPs/IGF-1/-2 Signalwegs identifiziert. Das letzte AP baut auf den ersten beiden APs auf und verfolgt das Ziel, eine zielgerichtete Therapie der Schlüsselstellen des PAPP-A/IGFBPs/IGF-1/-2 Signalwegs für die CRSwNP zu entwickeln und zugleich komplexe Interaktionen zwischen dem PAPP-A/IGFBPs/IGF-1/-2 Signalweg und weiteren Signalwegen aufzuzeigen. Die Medikationstestung wird in 3D ALI Zellkulturen sowie Explant-Zellkulturen durchgeführt. Der Effekt verschiedener Medikamente auf den PAPP-A/IGFBPs/IGF-1/-2 und auf weitere assoziierte Signaltransduktionswege kann somit bestimmt werden. Dieses Projekt wird nach seinem Abschluss zu einem verbesserten Verständnis der Pathogenese der CRSwNP und neuen Therapieoptionen führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr.-Ing. Michael Döllinger