Stop-and-go: Untersuchung kanonischen und nicht kanonischen Funktionen der Autophagie in kortikalen en pasant Synapsen von Säugetieren

• Antragstellerin: Professorin Dr. Natalia Kononenko
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493153982

Neuronen halten über das gesamte Axon ein Gleichgewicht aufrecht. Dies geschieht mittels Mikrotubuli (MT), einem Bestandteil des Zytoskeletts, die den Transport von Proteinen entlang des Axons ermöglichen. Eine Störung des MT-basierten Proteintransports ist das Kennzeichen vieler neurodegenerativen Erkrankungen. Jedoch sind viele Details des MT-basierten Proteintransports bis heute rätselhaft. Meine jüngsten Daten decken einen bisher unbekannten Zusammenhang auf, nämlich den Einfluss der Autophagie auf den MT-basierten Proteintransport. Der Prozess der Autophagie wurde bisher vor allem in Zusammenhang mit dem intrazellulären Abbau von Zellorganellen und beschädigten Proteinen erforscht. Wir haben entdeckt, dass AuTophaGie(ATG) relevante Proteine die Effizienz des MT-basierten Proteintransports in kortikalen en pasant Synapsen beeinflussen. Diese Funktion der ATG-Proteine ist unabhängig von ihrer Rolle im Proteinabbau und erfordert das Vorhandensein des Proteins ELKS1, welches in der aktiven Zone von Synapsen angereichert ist. Unsere Ergebnisse weisen auf eine bisher unbekannte Rolle von ATG-Proteinen in Neuronen hin, laut derer sie an präsynaptischen Terminalen aktiv sind um den MT-basierten axonalen Proteintransport zu regulieren. Wie ATG Proteine zwischen ihrer kanonischen Funktion, bedeutend für den Abbau von Proteinen, und der Regulierung von Mikrotubuli an en passant Synapsen wechseln ist bisher unbekannt. Ebenfalls unbekannt sind die physiologischen Bedingungen, unter denen die Umgestaltung der Mikrotubuli in den präsynaptischen Zonen von en passant Synapsen stattfindet und welche Bedeutung diese auf die Erhaltung der präsynaptischen Physiologie hat. Beide Fragen werden in dem Forschungsvorhaben adressiert. Ich bin überzeugt, dass die Ergebnisse dieser Studie langfristig gesehen den Grundstein für das Verständnis neuropathologischer Erkrankungen einhergehend mit synaptischen Fehlfunktionen legen werden und damit die Identifikation neuer therapeutischer Ziele zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen