Die Rolle von Zelltyp- spezifischer Typ I Interferon Produktion in der Entstehung von systemischen Autoimmunerkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Rayk Behrendt
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493165053

Der Systemische Lupus Erythematodes (SLE) ist eine schwere Autoimmunerkrankung, die durch erhöhte Produktion des antiviralen Zytokins Typ I Interferon (IFN) gekennzeichnet ist. Außerdem zeigt die Mehrheit der Patienten eine bisher unverstandene Lymphopenie. Die IFN Signalkaskade induziert die Expression antiviraler Gene um Zellen vor Infektion zu schützen. Zusätzlich kann IFN auch antigenpräsentierende Zellen, wie dendritische Zellen stark aktivieren. In den letzten Jahren wurde ebenfalls klar, dass verschiedene Formen des programmierten Zelltodes (PZT) durch IFN induziert werden können. Der Zusammenhang dieser verschiedenen Effekte im Kontext der Entstehung von systemischer Autoimmunität ist bisher nicht im Einzelnen aufgeklärt. Wir generierten eine neue Mauslinie, die es ermöglicht die Expression von murinem Ifna4 konditional zu aktivieren. Ubiquitäre Induktion von Ifna4, bzw. dessen Ausprägung in der Epidermis resultierten in Letalität zu unterschiedlichen Zeitpunkten in der Embryonalentwicklung. Mäuse in denen die IFN Expression in DCs aktiviert wurde, entwickelten letale systemische Autoimmunität. Überraschenderweise, resultierte die IFN-Produktion in B Zellen in keiner Erkrankung bis zu einem Alter von 80 Wochen, was auf einen zelltyp-spezifischen Effekt der IFN Produktion bei der Entstehung von systemischer Autoimmunität hindeuten könnte. Zusätzlich beobachteten wir in beiden Mausmodellen eine Lymphopenie, wobei der IFN-produzierende Zelltyp im Vergleich zu nicht-IFN ausprägenden Zelltypen überproportional stark reduziert war. Wir denken, dass dies eine Folge von übermäßigem IFN-induzierten Zelltod sein könnte. Mit Hilfe unseres Mausmodelles möchten wir herausfinden, warum IFN Produktion in DCs aber nicht in B Zellen Autoimmunität verursacht. Außerdem werden wir die Art und Rolle des IFN-induzierten programmierten Zelltodes in der Entstehung von systemischer Autoimmunität untersuchen. Die Daten aus unserem Mausmodell könnten einen mechanistischen Zusammenhang zwischen Interferon-Produktion, Zelltod und Lymphopenie im Rahmen der Entstehung systemischer Autoimmunerkrankungen wie SLE aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Kooperationspartner: Professor Dr. David Hunt