Das Tumormikromilieu im Cholangiokarzinom - Modifikatoren und Phäntoypen

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Anna Lena Saborowski
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493345156

Das intrahepatische Cholangiokarzinom (ICC) gehört zum Formenkreis der malignen Neoplasien biliärer Differenzierung. Typisch für biliäre Tumoren ist die oft sehr ausgeprägte stromale Reaktion, die die Tumorzellen umgibt und sich aus zellulären Bestandteilen wie Immunzellen und Myofibroblasten, Blut- und Lymphgefäßen, sowie extrazellulärer Matrix zusammensetzt. Diese Mikroumgebung stellt ein dynamisches Gefüge dar, in dem Tumor- und Stromazellen in einem komplexen wechselseitigen Austausch stehen. Nicht zuletzt durch die klinischen Erfolge immunonkologischer Therapieansätze (IO) ist das tumorreaktive Stroma in den vergangenen Jahren zunehmend in den Fokus onkologischen Interesses gerückt. Erste Daten zur IO bei biliären Tumoren sind jedoch insgesamt enttäuschend, und mit Ausnahme der Mikrosatelliteninstabilität fehlen prädiktive Biomarker.In Anbetracht der klinischen Notwendigkeit, das Therapiespektrum des Cholangiokarzinoms sinnvoll zu verbessern und zu erweitern, und vor dem Hintergrund der fortbestehenden Ungewissheit hinsichtlich des Nutzens, aber auch des Risikos stromagerichteter Therapien im ICC ist ein verbessertes Verständnis der TME-Dynamik erforderlich. Der vorgelegte Projektantrag umfasst zwei unabhängige, jedoch komplementäre Ansätze zur Charakterisierung der Tumormikroumgebung (TME) des ICCs. In Arbeitsplan 1 nutzen wir zum einen etablierte murine Modelle, zum anderen 2- und 3D Kultursysteme um potentielle Stromamodulatoren und genetische Faktoren funktionell hinsichtlich der Tumor-und Tumorstromaentwicklung zu charakterisieren. Arbeitsprogramm 2 zielt auf eine verbesserte Annotation der Tumormikroumgebung unter Nutzung humanen Primärgewebes. Wir haben bereits umfassende klinische und molekulare Informationen zu mehr als 160 ICC Patienten zusammengestellt und ergänzen diesen Datensatz aktuell um eine Immunphänotypisierung mittels multiplex Immunhistochemie, die uns neben einer quantitativen auch eine qualitative Auswertung ermöglicht. Basierend auf Multispektraldaten und automatisierter Bildanalyse werden wir die räumlichen Beziehungen der zellulären Bestandteile in den verschiedenen Tumorkompartimenten (z.B. Tumorzentrum vs. -rand) analysieren. Ziel des experimentellen Programms ist es zum einen, durch ein besseres Verständnis und eine vertiefte Charakterisierung der Stromabiologie des ICCs Vulnerabilitäten zu identifizieren, die neue Therapieansätze bzw. eine Optimierung bestehender Therapien, beispielsweise durch Kombinationsstrategien, erlauben. Eine verbesserte Klassifizierung von Patienten anhand des TME kann zudem langfristig dazu beitragen, Patienten den am besten geeigneten Behandlungsmodalitäten zuzuführen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen