Wie werden axonale Durchmesser im zentralen Nervensystem reguliert?

• Antragstellerin: Dr. Maria Eichel-Vogel
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493410640

Axondurchmesser, die Querschnittsgröße eines Axons, variiert im zentralen Nervensystem (ZNS) zwischen verschiedenen neuronalen Subtypen bis zu 100-fach, und eine Zunahme korreliert positiv mit einer schnelleren Nervenleitgeschwindigkeit. Im Gegensatz zu vielen Aspekten der neuronalen und axonalen Entwicklung wissen wir jedoch vergleichsweise wenig über das Wachstum des Durchmessers von Axonen. Es scheint plausibel, dass der axonale Durchmesser nicht nur unterschiedliche Leitungsgeschwindigkeit zulässt, sondern dass die dynamische Regulation der Durchmesser eine Feinabstimmung der Nervenleitgeschwindigkeit und damit neuronaler Schaltkreise ermöglicht. Darüber hinaus sind Axone verschiedener Durchmesser unterschiedlich anfällig für Krankheiten. Daher ist es wichtig zu verstehen, wie die axonalen Durchmesser im ZNS reguliert sind. Um die Mechanismen zu untersuchen, die dem Dickenwachstum des Axons zugrunde liegen, werde ich das Modellsystem Zebrafisch verwenden. Ich stelle die Hypothese auf, dass das Entwicklungsprogramm einzelner Neurone, insbesondere aber die Interaktionen des Axons mit der postsynaptischen Zielzelle, Unterschiede im axonalen Durchmesser bewirken. Um dies zu testen, werde ich mittels hochauflösender Lichtmikroskopie einzelne Neurone mit unterschiedlich großen Axonen über ihre Entwicklung hinweg abbilden und die Interaktionen mit ihren postsynaptischen Zielzellen manipulieren. Um molekulare Mechanismen aufzudecken, welche Axondurchmesser im ZNS regulieren, werde ich ein Screening mittels Einzelzellanalyse (single-cell RNAseq) durchführen und daraus resultierende Kandidaten mittels Gen-targeting analysieren. Außerdem plane ich zu untersuchen, ob axonale Durchmesser im weiteren Verlauf in Abhängigkeit von neuronaler und synaptischer Aktivität erhalten und/oder dynamisch reguliert werden. Dazu werde ich die neuronale und synaptische Aktivität visualisieren und mittels optogenetischer und pharmakologischer Methoden manipulieren und die Veränderungen der axonalen Durchmesser in vivo beobachten. Diese Arbeit wird detaillierte zelluläre und molekulare Einblicke in eine grundlegende Eigenschaft von Neuronen liefern, welche die Bildung, Funktion und Erhaltung des Nervensystems beeinflusst.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. David Lyons