Intrazellulär hergestellte Lysophosphatidsäure (LPA) und Glycerophospholipid-stoffwechsel bei Eierstockkrebs

• Antragstellerin: Rosemarie Marchan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493593710

Unter den gynäkologischen Krebserkrankungen hat Eierstockkrebs eine der höchsten Mortalitätsraten. Ein Grund für die schlechte Prognose bei dieser Erkrankung ist oft die sehr späte Diagnose aufgrund von unspezifischen Symptomen und fehlenden diagnostischen Markern zur Früherkennung. Trotz verfügbarer Therapien führt die Entwicklung von Resistenzen häufig zu einer verminderten Wirksamkeit der Medikamente und somit zu einer Erschwerung des Heilungsprozesses. Daher ist eine systematische Aufklärung der Entstehung und des Fortschreitens des Ovarialkarzinoms erforderlich. Relevante Faktoren bei der Tumorentstehung sind unter anderem Veränderungen des Energiehaushalts, des Lipidstoffwechsels und die Deregulation diverser zellrelevanter Signalwege. In unserer vorherigen Arbeit haben wir gezeigt, dass die mitochondriale Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase (GPAM) mit einer schlechteren Überlebensrate bei Eierstockkrebs assoziiert ist. GPAM verestert langkettiges Fettacyl-Coenzym A mit Glycerin-3-phosphat zu Lysophosphatidsäure (LPA), einem potenziellen Biomarker, welcher im Plasma und im Aszites von Eierstockkrebs-Patientinnen erhöht ist. Silencing von GPAM in diversen Zelllinien führte zu verringerter Migration, niedrigerem intrazellulären LPA-Gehalt und zu einem verlangsamten Tumorwachstum im subkutanen Xenograft-Mausmodell. Außerdem konnten wir beobachten, dass das Silencing von Acylglycerinkinase, einem weiteren mitochondrialen LPA produzierenden Enzym, ebenfalls zu einer verringerten Migration von Eierstockkrebs-Zelllinien führte. LPA ist ein Intermediat in der Glycerophospholipidsynthese sowie ein Signallipid, das durch die Aktivierung von LPA-Rezeptoren Prozesse wie Zellmigration, Proliferation und Angiogenese reguliert. Alle bisherigen Studien haben sich auf extrazelluläres LPA konzentriert, das die Signalübertragung durch Bindung an Rezeptoren auf der äußeren Zellmembran vermittelt. Es gibt so gut wie keine Informationen über die Rolle von intrazellulär hergestelltem LPA und die Zellfunktion. Daher wollen wir untersuchen, wie intrazellulär hergestelltes LPA krebsassoziierte Phänotypen reguliert, indem wir in vitro und in vivo Modelle des Ovarialkarzinoms verwenden. Wir beginnen auch damit, den Mechanismus aufzuklären, durch den intrazelluläres LPA diese Phänotypen beeinflusst. Die Hauptfragen sind: i) Wie wirken sich Störungen der Schlüsselenzyme, die intrazelluläres LPA direkt verstoffwechseln, auf krebsbezogene Prozesse wie Zellmigration, Invasion, Adhäsion und Überlebensfähigkeit, sowie auf die Level verwandter Lipide und Metaboliten in Zelllinien des Ovarialkarzinoms aus? ii) Wird das intrazellulär produzierte LPA aus der Zelle exportiert und reguliert dann durch die Aktivierung der LPA Rezeptoren zelluläre Prozesse?iii) Beeinflusst intrazellulär gebildetes LPA das Tumorwachstum und die Metastasierung in vivo in Tiermodellen des Ovarialkarzinoms, und wie repräsentativ sind unsere Ergebnisse für die menschliche Erkrankung?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Karolina Edlund, Ph.D.