Sigma1 als Zielstruktur für das therapeutische Management von Epilepsien: präklinische Validierung in chronischen Mausmodellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Heidrun Potschka
• Fachliche Zuordnung: Tiermedizin
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 494080888

Das therapeutische Management von Epilepsien in der Veterinär- und Humanmedizin basiert auf einer Dauertherapie mit Antiepileptika. Leider kann bei einer relevanten Anzahl von Patienten keine zufriedenstellende Anfallskontrolle erzielt werden. Außerdem ist zu beachten, dass die Mehrzahl der verfügbaren Wirkstoffe entwickelt wurden, um Anfälle als Symptom zu unterdrücken und nicht um die pathophysiologischen Mechanismen zu beeinflussen und erkrankungsmodifizierende Effekte zu erreichen. Es ist davon auszugehen, dass erkrankungsmodifizierende Effekte den intrinsischen Schweregrad der Erkrankung reduzieren können und damit eine Überwindung einer Pharmakoresistenz ermöglichen. Sigma1 ist ein atypisches Rezeptorprotein, das in der Membran des endoplasmatischen Retikulums (ER) lokalisiert ist und eine Chaperonfunktion besitzt. Bei Zellstress wird Sigma1 aktiviert und reguliert dann Calcium-Signalwege an der Schnittstelle zwischen ER und Mitochondrium. Nach einer Translokation an die Zellmembran interagiert Sigma1 zudem mit diversen Rezeptoren und Ionenkanälen. Während Sigma1 wahrscheinlich keine bedeutende Rolle für die basale zelluläre Funktion spielt, scheint Sigma1 insbesondere dann funktionell relevant zu sein, wenn es durch pathophysiologische Mechanismen zu einer Beeinträchtigung der Homöostase kommt. Aus diesem Grund ist Sigma1 als vielversprechende Zielstruktur für die Entwicklung erkrankungsmodifizierender Strategien einzustufen. In unserem Projekt werden wir die Expression von Sigma1 und dessen erkrankungsassoziierte Regulation in zwei chronischen Mausmodellen der Epilepsie analysieren. Wir werden zudem die Hypothese prüfen, dass ein genetisches und pharmakologisches Targeting von Sigma1 Anfallsschwellen, Anfallsparameter und die Entwicklung eines hyperexzitablen Netzwerkes beeinflusst. Zudem werden wir den Einfluss auf Verhaltensänderungen analysieren. Die entsprechenden Effekte werden in zwei Mausmodellen der Epilepsie erfasst, dem Amygdala-Kindling-Modell mit wiederholter Anfallsinduktion und dem intrahippocampalen Kainat-Modell mit spontanen Anfällen. Die Konsequenzen einer genetischen Sigma1-Defizienz werden durch einen Vergleich zwischen Sigma1-Knockout- und Wildtypmäusen untersucht. Für das pharmakologische Targeting werden die folgenden Sigma1-Liganden verwendet: E1R=selektiver positiver allosterischer Modulator; NE-100=selektiver Antagonist; Fenfluramin=Wirkstoff mit kombiniertem Wirkungsmechanismus mit Effekten auf die serotonerge Neurotransmission und Sigma1. Zusätzlich werden wir Kombinationen mit NE-100 untersuchen, um die Relevanz der Sigma1-Interaktion für E1R zu bestätigen und den relativen Beitrag der Sigma1-Interaktion von Fenfluramin zu bestimmen. Es ist zu erwarten, dass die zu erhebenden Daten eine Grundlage für die translationale Entwicklung erkrankungsmodifizierender Ansätze zur Überwindung von Pharmakoresistenzen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Eva-Lotta von Rüden, Ph.D.