Nutzung von Glykan- und Proteinrezeptoren durch endemische humane Coronaviren - wirtsspezifische Anpassungen und Implikationen für die Interspeziestransmission von Embecoviren
Strukturbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Fokus dieses Projektes standen die zwei menschlichen Coronaviren OC43 und HKU1, die modifizierte Sialinsäuren als Eintrittsrezeptoren nutzen. Diese Viren verursachen üblicherweise milde Atemwegserkrankungen und sind für die Infektion auf solche Sialoglykane angewiesen. Damit bilden sie ein Modellsystem für die Untersuchung der artenübergreifenden Übertragung von Glykan-abhängigen Viren und der langfristigen Anpassung an den menschlichen Wirt. Wir konnten zeigen, dass HKU1 eine Doppelrezeptorstrategie verwendet: Das Virus bindet zunächst an Sialoglykane, was eine Konformationsänderung in seinem Spike (S)-Protein auslöst, wodurch eine Bindestelle für einen sekundären Proteinrezeptor freigelegt wird. Dieser sequenzielle Mechanismus wurde bisher noch bei keinem Coronavirus beobachtet, und das „Priming“ des Eintritts entwickelte sich möglicherweise, um dem humanen Immunsystem zu entkommen. HKU1 zeigt eine starke Präferenz für α2,8-verknüpfte Sialoglykane, die wir als Teil spezifischer Ganglioside in menschlichen Nasenepithelzellen identifiziert haben. Diese selektive Bindung ist ein entscheidender Faktor für den viralen Tropismus und wesentlich für die Anheftung des Virus und seinen Eintritt in die Wirtszellen. OC43 hat sich an die menschlichen Atemwege angepasst, indem es im Laufe der Zeit Affinität für Sialoglykane verlor. Diese Anpassung spiegelt den Verlust der Lektin-Domäne des Hämagglutinin-Esterase Proteins wider und illustriert die Koevolution coronaviraler Proteine, um ein Gleichgewicht zwischen Anheftung und Beweglichkeit herzustellen. Zu verstehen, wie sich Coronaviren wie OC43 und HKU1 an menschliche Wirte anpassen und spezifische Rezeptoren für die Infektion nutzen, ist für die Vorbereitung auf eine Pandemie von entscheidender Bedeutung und kann die Entwicklung neuer Impfstoffe und antiviraler Mittel unterstützen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Sialoglycan binding triggers spike opening in a human coronavirus. Nature, 624(7990), 201-206.
Pronker, Matti F.; Creutznacher, Robert; Drulyte, Ieva; Hulswit, Ruben J. G.; Li, Zeshi; van Kuppeveld, Frank J. M.; Snijder, Joost; Lang, Yifei; Bosch, Berend-Jan; Boons, Geert-Jan; Frank, Martin; de Groot, Raoul J. & Hurdiss, Daniel L.
