Resiliente CAR-T-Zellen zur Behandlung resistenter Krebserkrankungen

• Antragstellerin: Dr. Andrea Schmidts
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 494809850

Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) haben in den letzten Jahren die Behandlung hämatologischer Neoplasien maßgeblich erweitert. Das Potential dieses neuen Therapieansatzes zeigt sich etwa durch die beispiellos hohen Ansprechraten bei Patientinnen und Patienten mit aggressiven B-Zell Malignomen und rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom. Diesen initialen Erfolgen steht jedoch gegenüber, dass die meisten Behandelten nur ein kurzfristiges Therapieansprechen zeigen. Weniger als die Hälfte der Patientinnen und Patienten, die mit CD19-spezifischen, kommerziellen CAR-T-Zellprodukten behandelt werden, erreichen eine dauerhafte Remission. Zudem weisen erste klinische Studien zu BCMA-spezifischen CAR-T darauf hin, dass langfristige Remissionen bei Myelompatienten noch seltener sind.Um ein langfristiges Ansprechen deutlich häufiger zu erreichen, werden sowohl ein besseres Verständnis der CAR-T-spezifischen Resistenzentwicklung als auch innovative Strategien zur Verbesserung der Wirksamkeit und Wirkungsdauer von CAR-T-Therapien benötigt.Das Ziel meines Projektes ist es, (1) die Resistenzmechanismen gegenüber den beiden meistgenutzten CAR-T-Therapien auf genetischer Ebene systematisch zu verstehen, sowie (2) neue Resistenz-beständigere, „resiliente“ CAR-T zur Behandlung des Myeloms zu entwickeln.Hierzu werde ich zunächst meine Expertise zu neuesten CRISPR-Technologien (base und prime editing) nutzen, um patientenspezifische, unter CAR-T-Therapie aufgetretene CD19 Escape-Varianten präzise und hocheffizient zu modellieren. In diesen Experimenten werden wir den Schwellenwert, ab dem es zur Immunevasion kommt, bestimmen und darüber hinaus untersuchen, wie diese Varianten CAR-T-Zell Genexpressionsmuster, Phänotyp und Effektorfunktion beeinflussen.Zweitens werde ich CRISPR Screening-Verfahren nutzen, um die genetischen Grundlagen der Resistenzentwicklung von Myelomzellen gegenüber BCMA-gerichteten CAR-T zu identifizieren.Drittens werde ich die Kombination von CAR-T mit pharmakologischen Ansätzen untersuchen, um hiermit die Resistenzentwicklung gegen BCMA-gerichtete CAR-T zu hindern.Des Weiteren werde ich ein Hochdurchsatzverfahren entwickeln, dass es erlaubt viele unterschiedliche CAR-Konfigurationen mit dreifacher Anti-Myelom-Spezifität herzustellen und zu testen.Dieses Projekt wird, durch ein besseres Verständnis der Resistenzentwicklung unter CAR-T-Therapie, die Früherkennung von Resistenz, die personalisierte Auswahl von CAR-T-Zellprodukten und das Testen neuer CAR-Designs auf ihr „Resistenzprofil“ ermöglichen. Zudem werde ich neue Ansätze zur pharmakologischen Begleittherapie von CAR-T und Engineering-Ansätze zur Entwicklung von multispezifischen CARs etablieren. Die Entwicklung resilienter CAR-T-Therapien im Rahmen dieses Projekts wird darüber hinaus wichtige Hinweise liefern, wie diese künftig auch auf schwierigere Indikationen, wie z.B. Akute Myeloische Leukämie und Solide Tumore, ausgeweitet werden können.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Dr. John Doench, Ph.D.; Professor Dr. Keith Joung, Ph.D.; Professorin Dr. Marcela V. Maus, Ph.D.; Professor Dr. Luca Pinello, Ph.D.