Metabolische Charakterisierung von Glioblastom- und Ovarialtumoren und Identifizierung von metabolischen Biomarkern für Medikamentenresistenz mittels metabolischer Bildgebung

• Antragsteller: Dr. Islam Alshamleh
• Fachliche Zuordnung: Radiologie ; Biochemie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 494873368

Eine große Herausforderung für die Krebstherapie ist die komplexe Mutationslandschaft und die daraus resultierenden heterogenen Behandlungserfolge. Genetische Klassifizierungen haben die Therapieentwicklung und -auswahl vorangetrieben, dennoch werden Prognosen immer noch durch den Mangel an nicht-invasiven bildgebenden Biomarkern für die Bestimmung der Prognose eingeschränkt, die für die frühzeitige Feststellung des Behandlungserfolgs verwendet werden könnten. Um diese Probleme anzugehen, hat das von mir vorgeschlagene Gastlabor vorläufige Studien, unter Verwendung der magnetresonanzspektroskopischen Bildgebung (MRSI), durchgeführt und beobachtet, dass sich Glioblastom (GBM)-Tumore in ihren metabolischen Signaturen unterscheiden, die in von Patienten abgeleiteten Xenografts (PDXs) sowie in Patienten selbst untersucht wurden. Eine ähnliche Heterogenität wurde auch beim Ovarialkarzinom beobachtet, daraus ergibt sich ein heterogenes Ansprechen auf verschiedene Therapien. Wir planen, dieses Projekt voranzutreiben, indem wir metabolische Bildgebungssignaturen von GBM- und Ovarialkarzinom-Krankheitssubtypen identifizieren, die bei der präoperativen Bestimmung des Krebssubtyps helfen und somit bei der Therapiewahl eingesetzt werden könnten. Für die GBM-Studien werden wir jeden der vier bekannten genetischen Krankheits-Subtypen in PDXs mit verschiedenen nicht-invasiven metabolischen Bildgebungsverfahren charakterisieren. Die Genauigkeit dieser metabolischen Bildgebungssignaturen bei der Vorhersage von Krankheits-Subtypen wird in nachfolgenden klinischen Studien an Patienten kreuzvalidiert. Wir werden alle beobachteten charakteristischen Stoffwechselmuster eines Subtypen nutzen, um neue isotopenmarkierte Bildgebungssubstrate zu entwickeln. Ähnlich wie bei den GBM-Studien werden wir auch die metabolischen Phänotypen der Ovarialkarzinom-Subtypen mit Hilfe von 13C-MRSI und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in PDXs und im Patienten charakterisieren. Darüber hinaus werden wir das Potenzial der metabolischen Bildgebung für die frühzeitige Erkennung von Medikamentenresistenzen untersuchen, indem wir den neuartigen 13C-MRSI-Ansatz verwenden, der in dem von mir vorgeschlagenen Gastlabor entwickelt wurde. Unter Verwendung von 13C MRSI des hyperpolarisierten [1-13C]Pyruvat-Stoffwechsels könnte dieser Ansatz eine Medikamentenresistenz bei Brustkrebs frühzeitig nach Behandlungsbeginn (24-48 Stunden) erkennen. Wir werden diesen Ansatz implementieren, um das Ansprechen auf Medikamente in GBM-PDXs zu untersuchen, die sowohl mit Standard-Chemotherapie als auch mit zielgerichteten Therapien behandelt werden. In ähnlicher Weise werden wir außerdem unsere vorläufigen Beobachtungen validieren, welche die Überlegenheit von 13C-MRSI gegenüber PET-Scanning bei der Erkennung von Medikamentenresistenz bei Eierstockkrebs gezeigt haben. Längerfristig werden wir unsere Ergebnisse bei GBM- und Ovarialkarzinom-Patienten durch Bildgebung vor und nach Behandlungsbeginn validieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Greg Hannon