Analyse der Rolle von OTULIN und der Regulation der linearen Ubiquitinierung in der Pathogenese des aktivierten B-Zellen-ähnlichen Subtyps des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Sjoerd van Wijk
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 494877499

Die Fehlregulierung der NF-ĸB-Signalisierung ist die Ursache vieler Krebsarten. Das aktivierte diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (ABC-DLBCL), eine heterogene Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, weist eine chronisch aktive NF-ĸB-Signalisierung auf, die zu einer Abhängigkeit von NF-ĸB führt. Diese entsteht oft durch Gain-of-Function-Mutationen in kritischen Regulatoren des B-Zell-Rezeptor (BCR)-vermittelten NF-ĸB-Signalwegs, wie BCR-Untereinheiten, MALT1, MyD88, CARD11 und LUBAC, der linearen Ubiquitin-spezifischen E3-Ligase. Die chronische Aktivierung von BCR und NF-ĸB führt zu einer nicht-degradativen linearen Ubiquitinierung diverser Substrate u.a. von LUBAC, dessen Funktion hierdurch kontextabhängig beeinflusst wird. Die Hemmung von LUBAC bewirkt eine selektive Tötung von ABC-DLBCL-Zellen, was darauf hindeutet, dass LUBAC und lineares Ubiquitin zentrale onkogene Knotenpunkte beim ABC-DLBCL sind und die Modulation der linearen Ubiquitin-Achse ein mögliches therapeutisches Ziel ist. Dies ist von großem Interesse, da das ABC-DLBCL generell mit einer schlechten Prognose verbunden ist und der Erfolg einer Standard-Chemotherapie stark vom Mutationshintergrund abhängt. Obwohl die beiden deubiquitinierenden Enzyme CYLD und OTULIN die lineare Ubiquitinierung und die LUBAC-Funktion hemmen, wird CYLD beim ABC-DLBCL durch MALT1 proteolytisch inaktiviert, was die LUBAC-vermittelte lineare Ubiquitinierung als onkogenen Treiber unterstützt. Die Rolle von OTULIN bei der Regulation der linearen Ubiquitinierung, der LUBAC-Funktion, der onkogenen NF-ĸB-Signalisierung und der Tumorgenese des ABC-DLBCL bleibt jedoch weitgehend unerforscht. Ziel des Antrags ist ein besseres Verständnis der Rolle von OTULIN bei der Kontrolle der LUBAC E3-Ligase-Funktion, der linearen Ubiquitinierung, der chronischen NF-ĸB-Signalisierung und der ABC-DLBCL-Tumorgenese. Mit Hilfe multidisziplinärer und hochmoderner Ansätze, wie z.B. CRISPR/Cas9-vermitteltem genetischem Knock-out/Knock-in, Massenspektrometrie kombiniert mit klassischer Biochemie und einer in vivo Evaluation der ABC-DLBCL-Tumorgenese in präklinischen Mausmodellen, soll die Rolle von OTULIN bei der onkogenen linearen Ubiquitinierung und der NF-ĸB-Signalisierung bei der Kontrolle des Tumorzellschicksals des ABC-DLBCL untersucht werden.Es wird erwartet, dass dieses Projekt wichtige neue Einblicke in die Rolle von OTULIN bei der Regulation von linearem Ubiquitin und LUBAC bei der ABC-DLBCL-Tumorgenese geben und zur Entwicklung neuer zielgerichteter Therapieansätze beim ABC-DLBCL beitragen wird. Ein besseres Verständnis der OTULIN-Funktion ist auch relevant für andere Tumorarten, wie z.B. Subtypen der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myeloischen Leukämie und des multiplen Myeloms, bei denen die lineare Ubiquitinierung und LUBAC eine wichtige Rolle spielen. Schließlich wird das beantragte Projekt auch grundlegende Implikationen für die Rolle von OTULIN bei der angeborenen Immunität und Entzündungsreaktionen haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen