Whole Exome-Sequenzierung von Patienten mit früh diagnostizierter schwerer Parodontitis

• Antragstellerinnen: Dr. Sandra Freitag-Wolf; Dr. Gesa Richter
• Fachliche Zuordnung: Zahnheilkunde; Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495133518

Parodontitis (PD) ist eine häufige entzündliche Erkrankung des Zahnhalteapparates mit Prävalenzen von 11% für schwere Formen. Die Heritabilität häufiger Formen der Parodontitis wird auf 0,4 – 0,5 geschätzt, nimmt aber mit einem frühzeitigen Einsetzen bzw. größerer Schwere der Erkrankung zu. Die sich zwischen Individuen unterscheidende genetische Variabilität führt zu entsprechend verschiedenen Manifestationen der PD, wobei ein kleiner Teil durch sehr schwere, früh einsetzende Formen charakterisiert ist, die insbesondere durch die Abwesenheit von umweltbedingten Risikofaktoren charakterisiert sind. Es wird angenommen, dass das Risiko für diese Formen durch genetische Faktoren stark beeinflusst wird. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) konnten einige wenige Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) identifizieren, welche die Suszeptibilität der PD erhöhen. Eine vollständigere Identifizierung der genetischen Risikofaktoren für PD erfordert jedoch weitaus größere Studienpopulationen, die weltweit derzeit nicht existieren. Wir konnten durch Exom-Sequenzierung (WES) schwerer, adoleszenter Formen der PD zeigen, dass kausale, seltene Risikovarianten auch in Risikogenen liegen, die in GWAS identifiziert wurden. Diese Mutationen sind nicht mit den GWAS-SNPs gekoppelt. Diese Ergebnisse stimmen mit Befunden aus anderen komplexen Erkrankungen überein. Die beantragte Studie hat zwei Hauptziele: (1) Zunächst sollen durch WES von 440 schweren Fällen mit früh diagnostizierter PD (Alter der Erstdiagnose ≤ 30 Jahre) seltene kausale Varianten mit großen Effektstärken identifiziert werden. (2) Im Anschluss sollen die selektierten Kandidatengene in vorhandenen imputierten GWAS-Datensätzen häufiger Formen der PD untersucht werden um zu prüfen, ob diese Gene häufige Risikovarianten beinhalten, die aufgrund fehlender Teststärke bisher nicht identifiziert werden konnten. Darüber hinaus sind die identifizierten Gene sinnvolle Kandidaten für Gen-netzwerkbasierte Assoziationstests, die es dieser Studie ermöglichen zu bestimmen, ob die genetische Suszeptibilität der PD in spezifischen Pathways clustert. Die sehr gute Phänotypisierung der Studienpopulation erlaubt es zudem, Subgruppenanalysen, z.B. nach Schweregrad oder Erstdiagnose der Erkrankung, sowie Assoziationsanalysen mit komplexeren statistischen Modellen durchzuführen, um zugrundeliegende Gen-Umwelt-Interaktionen zu identifizieren. Dieses Projekt, welches das derzeit größte Patientenkollektiv früher schwerer Formen der Parodontitis verwendet, hat das Potential, das Verständnis der genetischen Ätiologie seltener früher sowie häufiger Formen der PD deutlich zu verbessern und bisher unbekannte intrinsische Faktoren der Krankheitssuszeptibilität zu identifizieren. Dieses Wissen ist nötig, um individuelle Diagnose- und Therapiemöglichkeiten für sich in den ätiologischen Ursachen unterscheidenden Patientengruppen zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen