Charakterisierung von MHC-I präsentierten kryptischen Peptiden

• Antragsteller: Professor Dr. Florian Erhard
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495215642

Der Erfolg von Krebs-Immuntherapien belegt, dass zytotoxische T Zellen in vivo effizient Tumorzellen erkennen und eliminieren können. Für neue Therapieformen wie adoptiver Transfer von T Zellen oder therapeutische Vakzinierung ist es nötig, effektive Zielstrukturen zu kennen. Diese Zielstrukturen sind Peptide, die über den Klasse I Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC-I) auf der Oberfläche von Tumorzellen präsentiert werden. Neoantigene, die durch somatische Mutationen in Tumoren entstehen, sind die bisher wichtigsten Kandidaten dafür. Trotz enormen Aufwandes wurden nur wenige solcher Neoantigene identifiziert. Kryptische Peptide, die von nicht-kanonischen Leserahmen translatiert werden, stellen eine interessante Alternative dazu dar. Wir haben herausgefunden, dass diese kryptischen Peptide einen beträchtlichen Teil des MHC-I Immunpeptidoms von Tumoren ausmachen. Neben Fragen bezüglich ihrer Immunogenität und ihrem therapeutischen Potential muss nun auch aufgeklärt werden, wie kryptische Peptiden translatiert, prozessiert und präsentiert werden. Die genomischen Loci von Tausenden von MHC-I präsentierten, von uns gefundenen Peptide überlappen mit denen von bekannten Proteinen, mit einem um +/- 1 verschobenem Leserahmen. Wir werden Mechanismen untersuchen, die zur Translation dieser unerwartet großen Anzahl an verschobenen Peptiden führen. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass der Umfang des kryptischen Immunpeptidoms im hohen Maße Allotyp-abhängig ist. Während für manche MHC-I Allotypen (wie HLA-A*03:01, HLA-B*07:02) mehr als 10% der Peptide kryptisch sind, sind es für andere weniger als 2% (z.B. HLA-A*02:01, HLA-B*18:01). Wir werden die zugrunde liegenden Mechanismen dafür aufklären und untersuchen ob Stimuli diese Prozentzahlen ändern können. Wir werden innovative bioinformatische Methoden zur Integration von molekularen Hochdurchsatzdaten entwickeln und benutzen. Wir werden dabei auf unseren beiden Software-Tools PRICE und Peptide PRISM aufsetzen, mit denen wir Translation und Präsentation von kryptischen Peptiden quantifizieren werden. Zusammenfassend wird diese Arbeit grundlegende Mechanismen hinter der Translation und Präsentation dieser rätselhaften Klasse von MHC-I Epitopen aufzeigen und in Zukunft dabei helfen, kryptische Peptide als Zielstrukturen für funktionale Studien zu priorisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen