Entschlüsselung räumlicher intratumoraler Heterogenität im Glioblastom

• Antragsteller: Dr. Rouven Höfflin
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495418889

Die Diversität von Tumorzellen innerhalb eines Malignoms (intratumorale Heterogenität, ITH) wurde in zahlreichen Entitäten nachgewiesen und beeinflusst wichtige Aspekte der Tumorbiologie wie beispielsweise die maligne Progression, Therapieresistenz und Metastasierung. Die Entschlüsselung der Ursachen und Konsequenzen intratumoraler Heterogenität sind daher entscheidend für die Entwicklung neuer Therapiekonzepte.Einzelzell-Sequenzierungs-Technologien sind moderne, leistungsstarke Verfahren, um ITH auf Genom- oder Transkriptomebene zu untersuchen. Letztere entspricht ITH der Genexpression und ermöglicht die Analyse von: (i) Expressionsprofilen benigner Zellen des tumor microenvironment, (ii) genomisch beeinflussten und iii) genomisch unabhängigen transkriptionellen Zellzuständen von Krebszellen. Einzelzell-RNA-Sequenzierung wurde jüngst insbesondere am Glioblastom, dem häufigsten und aggressivsten Hirntumor, angewandt. Die Transkriptomdaten führten zur Identifikation von vier definierten Zellzuständen, den i) astrocyte-like, ii) oligodendrocyte progenitor cell-like, iii) neural progenitor cell-like, und iv) mesenchymal-like Glioblastomzellen.Die räumliche Verteilung dieser definierten Subpopulationen ist jedoch weitestehend unbekannt. Die Interaktionen individueller Krebszellen mit den Zellen des tumor microenvironment beeinflussen sehr wahrscheinlich deren transkriptionellen Zellzustand und könnten daher als Ansatz für Zellzustand-spezifische Therapien dienen. Um dieser Hypothese nachzugehen werden wir Proben von Glioblstompatienten mithilfe neuer Transkriptomtechnologien analysieren, die zusätzlich eine räumliche Auflösung ermöglichen (Räumliche Transkriptomik).Die aktuellen Therapiestandards für das Glioblastom vereinen chirurgisches Vorgehen (Tumorresektion), mit Bestrahlung und Chemotherapie. Diese sind jedoch nicht kurativ, da es unausweichlich zu einem Lokal- oder Fernrezidiv kommt. Die hierfür verantwortlichen Krebszellen invadieren das benachbarte Hirnparenchym bereits vor Therapiebeginn, deren genauen Charakteristika sind jedoch unbekannt. Wir beabsichtigen daher die transkriptionellen Zellzustände (s.o.) der invadierenden Krebszellen, sowie deren assoziierten Vulnerabilitäten zu identifizieren. Hierfür werden wir Einzelzell-Technologien an verschiedenen invasiven Glioblastom-Mausmodellen anwenden.Unser Ziel ist es mit dem Wissen der räumlichen Organisation der Glioblastomzellen, sowie den entschlüsselten Charakteristika ihrer invadierenden Subpopulationen, bessere und personalisierte Krebstherapien zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Israel
• Gastgeber: Dr. Itay Tirosh