Adaptive klonale Hämatopoese bei Knochenmarkversagen und Leukämie-Prädisposition

• Antragstellerin: Dr. Felicia Miranda Katharina Andresen
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495452327

Das hämatopoetische System produziert jeden Tag Billionen von Blutzellen und benötigt dafür die kontinuierliche Selbsterneuerung und Differenzierung von pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen. Man nimmt heute an, dass eine Deregulation dieser Prozesse eine entscheidende Rolle bei der Entstehung hämatologischer Neoplasien einschließlich des myelodysplastischen Syndroms (MDS) und der akuten myeloischen Leukämie (AML) spielt. Keimbahnmutationen mit einer Leukämie-Prädisposition werden bei einer wachsenden Anzahl von Kindern und Jugendlichen mit MDS oder AML identifiziert. Die Erkennung der Leukämie-Prädisposition bietet die Möglichkeit der Surveillance und präventiven Intervention. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass etwa 4 % der jungen Patienten mit MDS ein unerkanntes Shwachman-Diamond-Syndrom (SDS) hatten, das mit einer schlechten Prognose verbunden war. SDS ist eine angeborene Erkrankung mit Knochenmarkversagen und eine Ribosomopathie, also eine Störung der Ribosomenreifung, die in 90% der Fälle durch biallelische Mutationen im Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom (SBDS)-Gen verursacht wird. Die führende Todesursache bei Patienten mit SDS ist ein MDS oder eine Leukämie. Keimbahnmutationen mit einer Leukämie-Prädisposition sind mit dem Erwerb von somatischen Mutationen im frühen Alter assoziiert, ein Prozess, welcher als klonale Hämatopoese bezeichnet wird. Der zugrundeliegende Keimbahndefekt führt zu einer reduzierten zellulären Fitness der hämatopoetischen Stammzellen. Man geht davon aus, dass dieser Keimbahndefekt einen starken Selektionsdruck auf die hämatopoetischen Stammzellen ausübt, somatische Mutationen zu erwerben, die ihre kompetitive Fitness verbessern. Eine aktuelle Studie aus dem Shimamura-Labor hat die Rolle der klonalen Hämatopoese und die genetischen Signalwege, die die klonale Hämatopoese und Leukämieentstehung antreiben, untersucht. Die klinischen und experimentellen Daten deuten darauf hin, dass der Eukaryotic Translation Initiation Factor 6 (EIF6) eine zentrale Rolle bei der Pathogenese von SDS spielt. Der Erwerb von somatischen Mutationen, die zu einer Inaktivierung von EIF6 führten, verringerte den ribosomalen Stress des SBDS-Mangels und könnte somit das Risiko einer leukämischen Transformation reduzieren. Das Ziel dieses Projekts ist es, die funktionellen Auswirkungen von adaptiven klonalen Signalwegen auf die Hämatopoese und die leukämische Transformation im Kontext des angeborenen Knochenmarkversagen bei SDS zu untersuchen. Das langfristige Ziel dieses Projekts ist es, kompensatorische Signalwege zu beeinflussen, um das Knochenmarkversagen zu behandeln und somit gleichzeitig maladaptive Signalwege zu verhindern und das Leukämierisiko zu reduzieren. SDS bietet ein ideales Krankheitsmodell zur Untersuchung dieser Prozesse, da SBDS-Mutationen verschiedene kompensatorische und prä-leukämische somatische Mutationen verursachen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Akiko Shimamura, Ph.D.