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Projekt
Die Lunge-Knochen-Achse nach schwerem Trauma: Einblicke in Organ Crosstalk und Geweberegeneration
Fachliche Zuordnung
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465409392
Thoraxtrauma und Frakturen sind die häufigsten Verletzungen nach Trauma und tragen maßgeblich zu posttraumatischen Komplikationen, wie Lungenversagen, systemischer Entzündung und gestörter Frakturheilung bei. „Organ-Crosstalk“, die Interaktion verschiedener Körperkompartimente, ist ein zentraler Mechanismus in der Pathophysiologie nach Trauma. Pulmonale Verletzungen können die Frakturheilung über die systemische Entzündungsreaktion negativ beeinflussen. Dies lässt vermuten, dass eine Lungen-Knochen-Achse existiert. Die zugrunde liegenden biomolekularen Mechanismen und mögliche therapeutische Ansätze sind jedoch noch unerforscht. Extrazelluläre Vesikel (EVs), die von verschiedenen Zelltypen sezerniert werden können, scheinen eine wesentliche Rolle als Mediatoren beim Organ-Crosstalk zu spielen. Sie beinhalten bioaktive Moleküle (z.B. Proteine, microRNAs), deren Konzentration und Zusammensetzung mit der Traumaschwere, der posttraumatischen Immunantwort und organspezifischen Reaktionen korrelieren. Studien unserer Arbeitsgruppe konnten eine unterschiedliche Expression von EV-microRNAs nach Trauma sowie Zusammenhänge zwischen Lungenschädigungen und der Frakturheilung zeigen. In dem beantragten Projekt soll die Rolle von EVs als Mediatoren in der Lungen-Knochen-Achse charakterisiert und funktionell bewertet werden. Der Fokus liegt dabei auf verschiedenen Zelltypen (Pneumozyten, mesenchymale Knochenstammzellen) sowie des Einflusses unterschiedlicher Sauerstoffkonzentrationen (Normoxie 21% O₂ vs. Hypoxie 2% O₂). Hypoxie tritt häufig nach Thoraxtraumata auf und könnte die EV-Sekretion und -Zusammensetzung modulieren, was sowohl die lokale Lungenregeneration als auch die Frakturheilung beeinflussen könnte. Diese EVs werden anschließend in einem für Lungenschädigungen-spezifischem „Air-Liquid-Interface“-Modell auf ihr regeneratives Potenzial untersucht. Diejenigen EV-Untergruppen mit dem höchsten regenerativen Potential werden dann mittels Vernebelung in einem Rattenmodell mit Thoraxtrauma und Femurfraktur inhalativ appliziert, um eine potenzielle therapeutische Anwendung zu untersuchen. Die inhalative Applikation erfolgt dabei durch etablierte und bereits experimentell und klinisch eingesetzten Vernebelungsgeräte. Folgende drei Hypothesen sollen im Rahmen der Studie untersucht werden: H1: EVs, die unter normoxischen Bedingungen aus pulmonalen Alveolarepithelzellen und mesenchymalen Knochenstammzellen gewonnen werden, weisen im Vergleich zu EVs aus hypoxischen Kulturen ein stärkeres regeneratives und weniger pro-inflammatorisches Profil auf. Kooperationen: ZP, UA-3 H2: Aus normoxischen Bedingungen stammende EVs reduzieren Entzündung und Fibrose in einem In-vitro-Modell für Lungenverletzungen und verstärken gleichzeitig die Regeneration. Kooperation: AU-3 H3: In dem In-vivo-Traumamodell führt die Vernebelung von EVs zu einer Reduktion von Lungenverletzungen und systemischer Entzündung und einer verbesserten Frakturheilung. Kooperationen: F-2, U-1, UA-3
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Internationaler Bezug
Niederlande
Kooperationspartner
Professor Dr. Martijn van Griensven, Ph.D.
